骨髓增生不良症候群 (Myelodysplastic syndrome, MDS)，是一種惡性造血疾病，使骨髓產生發育不良且無功能的血液細胞，導致正常的紅血球、白血球及血小板數量減少；此外，MDS可能會轉變為急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia, AML)，一旦發展為AML，在治療上面則相當棘手。MDS致病機轉目前尚未釐清，相關病因可為原發性或繼發性 (例如：曾經使用過化療藥物)。
MDS分類
依WHO及法美英共識 (French-American-British, FAB) 兩種系統做分類，但大致上類似，兩者皆以骨髓芽細胞 (myeloblast) 所佔比例多寡來作為MDS進程的主要依據。兩者最大差異為FAB系統界定骨髓芽細胞小於30%為MDS、大於30%為AML；WHO系統界定骨髓芽細胞≧20%為AML。
圖一、MDS分類法 (註：WHO-上圖、FAB-下圖)
流行病學
根據2013年National Cancer Institute統計MDS流行病學，在美國每年每十萬人約有4.8人；但當大於70歲，MDS發生率每年每十萬人高達30-60人，老年人相較於青壯年增加了12.5倍。在台灣100年癌症登記報告指出，MDS每十萬人約有225人 (男性143人，女性82人)，相較於美國MDS發生比率台灣是更高的！另外，MDS可能因併發症、感染、出血等原因死亡，且死亡比率與MDS病程進展時間成正比。
圖二、MDS死亡原因及比率
臨床症狀及診斷方式
MDS病人在臨床上沒有明顯特徵，通常是在抽血時發現血球數異常 (如：貧血、中性白血球及血小板減少)，同時伴隨著疲倦、臉色蒼白、常出現紫斑或瘀青以及容易發生感染等現象。此外，也可能發生自體免疫異常相關疾病 (如：風溼性心臟病、類風溼性關節炎) 或地中海型貧血等，但發生的比例是不高的。血球異常數量如下面表格：
圖三、MDS血球異常數目
組織病理結果
圖四、MDS組織病理圖
基因檢測
近幾年，與MDS相關的突變基因逐漸被發掘，如下圖分類：
圖五、MDS突變基因分類
更進一步列出突變基因及突變頻率如下面列表：
圖六、MDS突變基因頻率
預後
MDS預後是用國際預後評分系統 (International Prognosis Scoring System, IPSS) 分數來評估，評估項目有：一、骨髓芽細胞百分比；二、染色體；三、血球減少。依這三項嚴重程度分別給分，加總後即得IPSS分數，分數越高預後則越差。IPSS評估表 (上面表格) 及存活率 (下面表格) 如下：
圖六、MDS之IPSS評估表及存活率
在2012年修訂版的IPSS，再更細分分數類別，評估MDS存活率以及進展到AML所需的時間如下表：
圖七、修訂版IPSS及存活率
治療
針對不同類別所屬的突變基因以及可應用之藥物如下圖：
圖八、MDS突變基因分類及應用藥物
(註：藍色方塊→突變基因及影響結果；咖啡色方塊→治療用藥)
細胞激素異常
- TBR1激酶抑制劑：SD-208、Galunisertib → 抑制TGF-β 傳遞訊息至SMAD2/SMAD3訊息路徑，減少MDS發生訊息。
- Activin拮抗劑：Sotatercept、Luspatercept → 抑制SMAD2/SMAD3訊息路徑，減少MDS發生訊息。
- NF-κB拮抗劑：Pyrrolidine dithiocarbamate → 抑制TNF-α及IFN-γ結合至B7H1受體，使MDS細胞進行凋亡。
mRNA剪接異常
- ATR激酶抑制劑：VE-821 → 減少端粒酶受損後，SRSF2突變機率。
免疫系統失調
- 免疫抑制劑：Cuclosporine、Anti-thymocyte、Globulin → 抑制自體免疫受損。
- 免疫調節劑：Thalidomide、Lenalidomide → 調節免疫系統，減緩病程往後發展。
- PD-1抑制劑：Nivolumab、Pembrolizumab → 抑制因免疫監控及抗腫瘤反應下降後，發展成MDS。
- Anti-CTLA-4抑制劑：Ipilimumab → 抑制因免疫監控及抗腫瘤反應下降後，發展成MDS。
表觀遺傳調節異常
- 降低甲基化藥物：Azacitidine、Decitabine → 抑制DNMT3A及DNMT3B突變後，所導致的過度甲基化作用。
- BET抑制劑：I-BET151、I-BET762、JQ1、CPI-0610 → 抑制BET突變後過度轉錄作用。
- IDH1/2抑制劑：AG-120、AG-221 → 避免因IDH1/2突變而無法生成NAPDH，影響細胞代謝、氧化還原等相關生理作用。
Golden叔叔
Reference：
1.Amer Zeidan et.al, Expert Opinion on Emerging Drugs, Emerging biological therapies for the treatment of myelodysplastic syndromes., 2016, 21(3):283-300
2.Mohammad Faizan Zahid et.al, European Journal of Haematology, Insight into the molecular pathophysiology of myelodysplastic syndromes: targets for novel therapy., 2016, 97 (313–320)
3.Kim-Hien T. Dao, Med Clin N Am, Myelodysplastic Syndromes: Updates and Nuances, 2017, 333–350
4.Daniel A. Arber and Robert P. Hasserjian, Hematology Am Soc Hematol Educ Program , Reclassifying myelodysplastic syndromes: what’s where in the new WHO and why, 2015, 2015:294-8
5.Valentina Nardi and Robert P. Hasserjian, Surgical Pathology, Genetic Testing in Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes, 2016, 143–163
6.骨髓增生不良徵候群, 林口長庚醫院藥劑部藥師 賴美雲、鄭吉元、陳琦華, THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY, Vol.31 No.2
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