目前分類:基因叔叔講講RAS (19)

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在人類癌症中,研究指出,許多癌症的發生都與RAS基因突變有關。

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腸息肉的高危險特徵是基於大小、數量和病理特徵做判斷!!

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隨著生活及飲食方式之西方化

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早期腺癌至晚期腺癌的過程中,KRAS 致癌基因 (Oncogene)突變是促進這個時期發展的主要關鍵角色。

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大腸直腸癌是世界上主要的腫瘤之一,死亡率在世界癌症死亡排名第三

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圖片2-1.tif 

黑色素瘤 (Melanoma)的發生率,在美國排名第六名 (圖一)。在台灣,根據102年的十大癌症排名,歸類於第8名的皮膚癌當中 (圖二)。

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1. Lung cancer.tif

 

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圖片1.tif

         

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HCC-hormone-1.tif

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Journal:Science

IF:34.661

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Obesity, Pancreatic cancer, KRAS.png

       造成胰臟癌的危險因子 (Risk factor)有很多,其中與飲食習慣較相關者包含:抽菸、過量飲酒、咖啡、糖尿病、肥胖等。

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       血管新生 (Angiogenesis)是人體生長、發育、組織器官形成過程中常見的一個重要過程,同時也會影響組織病變及各種疾病,例如:傷口癒合、腦中風、心血管疾病、糖尿病等,同時更參與了腫瘤生長和轉移

        當腫瘤細胞生長時缺乏血液中營養物質供應,腫瘤只能生長至約1-2 mm3之體積大小,最後細胞會進入Apoptosis或Necrosis的細胞死亡過程,一旦血管新生後有充足養分,腫瘤便會擴大生長範圍。

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        RAS在細胞中一般都扮演什麼樣的角色呢?正常情況下,RAS活化後可以藉由下游路徑的開啟,進而影響細胞產生各種生理功能,例如:細胞生長 (Cell growth)、細胞增生 (Cell proliferation)、存活 (Survival)、分化 (Differentiation)、侵襲 (Invasion)、細胞凋亡 (Apoptosis)等[1] (圖一)。

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13-RAS.jpg

RAS家族

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來自三個RAS基因產生的四種不同的RAS蛋白(NRASHRASKRAS4AKRAS4B)具有高度相同的特性,包含:(1) 約有82-90%的胺基酸序列是相同的, (2) 蛋白質摺疊結構, (3) 生物化學功能特性。RAS蛋白N (末端)164個胺基酸的序列構成G domainG domain主要與GDPGTP結合的位置,其中包含了兩個區域—Switch (S)Switch (S),調控GDPGTP結合,以及構型的改變,因此這個位置的胺基酸序列是高度相同的。然而,RAS蛋白的C端為變異度較高的區段,胺基酸序列相似度較低,這個變異度高的地方就是影響不同的RAS蛋白修飾及會產生不同功能之處,此區段稱為C-terminal hypervariable region (HVR)。

近年來陸續有研究發現,四種RAS蛋白的不同主要是因為在HVR位置上蛋白轉譯後修飾的差異,以下介紹幾種RAS蛋白的轉譯後修飾:

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        RAS 蛋白的氨基酸序列中有許多容易造成突變的位點,這些突變位點的變異性也是造成RAS蛋白表達異常及功能上可能產生Gain-of-function的主要原因之一,其中,又有三個位置是最常見的突變位點 (Hotspot)—G12G13Q61,可能產生的突變包含:G12VG12RG13DQ61L[1] (圖一)

圖一、胺基酸縮寫整理表[1]

       KRAS mutation frequency中,有83%G12 mutationG13 mutation11%Q61 mutation則比例較低,僅2%。而在NRAS mutation frequency則是以Q61為最常見,其次為G12G13HRAS mutation frequency則是三者比例差不多。此外,這些不同位點的突變可能形成的癌症類型也很不同,例如:人類皮膚黑色素瘤 (Melanoma)RAS mutation主要來自於NRAS Q61 mutation,而NRAS G12 mutation則較少;相反地,急性骨髓性白血病 (Acute myeloid leukemia)則主要由於NRAS G12 mutation;而胰腺導管腺癌 (Pancreatic ductal adenocarcinoma; PDAC)RAS muation則主要為KRAS G12 mutationG13Q61則較少,大腸直腸癌 (Colorectal adenocarcinoma; CRC)則主要為KRAS G13 mutation

        由下圖舉例說明,KRASG12G13 mutation在不同類型的癌症中之突變率差異,隨著Cancer type而有很大的不同,有些類型的癌症發生原因中,由KRAS所造成的突變點幾乎都來自於同一種突變位點所造成[3]

圖二、KRAS hotspot mutation

            這些結果顯示,RAS不同位點具有不同的功能,而且這幾個Hotspot都是容易致癌的位點,並隨著所在之組織或器官而有所區別[1]

Reference

1.G. Aaron Hobbs, Channing J. Der, et al. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. Journal of Cell Sci. 2016; 129:1287-1292.

2.http://wlhunag.blogspot.tw/2012/06/blog-post.html

3. Cyriac Kandoth, Michael D. McLellan, Fabio Vandin, et al. Nature. 2013; 502:333-339.

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      致力於RAS致癌基因的相關研究已持續進行了30多年,許多研究團隊研發直接或間接抑制RAS表達的Antagonist,但在臨床上仍然沒有一個能有效治療RAS mutation的方式,主要有兩個原因,第一,RAS蛋白家族中四種主要蛋白質的功能各異,且具多變性;第二,RAS基因序列可能產生的Missense mutation有大於130種的可能性,因此致力於RAS基因序列上Mutation-specific consequence仍為重要的努力方向[1]

      而近年來,研究中發現某些小分子可以透過不同的方式,結合於RAS蛋白上或訊息傳遞路徑中其他蛋白,進而抑制RAS所產生的功能,以下列出幾種抑制RAS活化的方式作說明:

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RAS是促使人類腫瘤形成及生長的重要的基因之一,

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