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MPN封面.tif
引用於： http://www.spotlightonmpn.com/patients/mpns/

 

骨髓增生性腫瘤 (Myeloproliferative neoplasms, MPN) 又稱骨隨增生性疾病，
包含多種由造血幹細胞異常增生所導致的疾病。
好發於60歲以上及有血栓病史的人。

根據世界衛生組織 (WHO) 定義

● 典型MPN
慢性骨髓性白血病 (CML)
真性多血症 (Polycythemia vera, PV)
原發性血小板增生症 (Essential thrombocythemia, ET)
 原發性骨髓纖維化 (Primary myelofibrosis, PMF)

● 非典型MPN
慢性嗜中性白血病 (Chronic neutrophilic leukemia)
慢性嗜伊紅性白血病 (Chronic eosinophilic leukemia)

● 診斷方式

● 治療方式

● 結論

 

典型MPN

  1. 慢性骨髓性白血病 (CML)

參考資訊認識白血病 (Leukemia)-- 慢性骨髓性白血病(Chronic myloid leukemia, CML)

 

  1. 真性多血症 (PV)

根據兩大研究計畫分析數據，在2008至2010年美國每十萬人有45~57人罹患真性多血症，平均生存期為13.7年。此疾病為骨髓內紅血球、血紅蛋白、粒細胞 (Granulocytes) 及血小板數量皆有增加，其中以紅血球及血紅蛋白較明顯，但促紅血球生成素 (Erythropoietin) 會減少。由於紅血球增多使血液容量增多、黏稠度增高，引起全身組織和器官產生淤血及血流緩慢的現象，導致常有血栓形成及梗死，常見於心、脾、腎；此外，血管嚴重充血和血小板功能異常常引起出血。晚期有些病人可能轉變為骨髓纖維化或急性粒細胞白血病。

 

  1. 原發性血小板增生症 (ET)

根據兩大研究計畫分析數據，在2008至2010年美國每十萬人有38~57人罹患原發性血小板增生症，平均生存期為19.8年。此疾病為血小板數量明顯增加但功能異常；此外，骨髓內巨核細胞 (Megakaryocyte) 也會過度增生，在脾、肝及淋巴結內會發現大量巨核細胞存在，形成病灶區。此疾病常發生於中年人，主要病癥為反覆出血及血栓形成，該病癥為主要致死原因。部分病人可能轉變為真性多血症、骨髓纖維化或慢性粒細胞白血病，亦可能轉變為急性慢性粒細胞白血病。

 

  1. 原發性骨髓纖維化 (PMF)

根據兩大研究計畫分析數據，在2008至2010年美國每十萬人有2人罹患原發性骨髓纖維化，平均生存期為5.9年。此疾病不只巨核細胞及血小板增加，同時網狀蛋白及膠原纖維在骨髓中增加引起骨髓纖維化，使骨髓造血功能異常導致貧血現象。此病變由骨髓開始，進一步入侵脾、肝等器官，引發該器官產生纖維化。大多骨髓纖維化發生於50歲以上的病人，早期無症狀，當症狀出現時骨髓已纖維化。主要病癥為貧血、脾腫大、周圍紅血球大小及形狀不一、未成熟的紅血球及白血球。

 

上述疾病除了會引發血栓及出血之外，骨髓功能異常也可能會使疾病轉變為預後較差的急性骨髓性白血病，特別是PMF病人。以下為轉變為急性骨髓性白血病 (AML) 的比例：

MPN-AML death rate.tif
圖一、MPN轉變為AML之比例

非典型MPN

  1. 5. 慢性嗜中性白血病 (Chronic neutrophilic leukemia)

成熟的嗜中性白血球會持續性的增加，且有明顯的粒細胞增多及肝脾腫大的病徵。根據2008年WHO訂定的診斷標準包括白血球數量大於25 x 10^9/L，其中大於80%為嗜中性白血球、小於10%的粒細胞及小於1%的骨髓母細胞。

 

6. 慢性嗜伊紅性白血病 (Chronic eosinophilic leukemia)

慢性嗜伊紅性白血病是少見的血液疾病，病因不明，特徵為持續嗜伊紅性白血球增高，且佔所有有核細胞25~75%。此外，常伴有其他器官受不同程度影響，因此形成了臨床上多變的病徵，如：心臟症狀-鬱血性心衰竭；肺臟症狀-長期無痰咳嗽；腎臟異常-血尿及蛋白尿....等。

 

上述疾病互相有共通點，而無法準確判斷為何種類型MPN，因此，目前臨床利用基因變異不同及病理診斷來判定疾病類型。

 

診斷方式

偵測基因變異

MPN主要驅動突變基因 (driver mutation gene) 包括JAK2、MPL、CALR，各基因突變在PV、ET及PMF所佔比例，如下列表格：(註：CML相關突變基因可參考上面文章連結)

MPN diver gene mutation rate.tif
圖二、MPN突變基因比例

 

除了上述驅動基因之外，仍有其他基因會產生突變，如下表：

MPN mutation gene-table.tif
圖三、MPN突變基因列表

 

病理診斷

MPN pathology.tif
圖四、MPN病理結果圖

治療方式

  1. JAK2 抑制劑
    • Ruxolitinib
    • Fedratinib
    • Momelotinib
    • Pacritinib
  1. 單一/合併治療 (同時結合下列藥物及JAK2 抑制劑)
    註：產生JAK2抑制劑藥物抗性時使用
  1. 第二型JAK2 抑制劑
    • CH2868
  2. PI3K/Akt/mTOR 抑制劑
    • PI3K/Akt抑制劑：BEZ235
    • mTOR抑制劑：PP242
    • Akt抑制劑：MK2206
  3. PIM (Proviral insertion in murine lymphomas) 抑制劑
    • AZD1208
    • PIM1447
    • Ribociclib
  4. HSP (Heat shock protein) 抑制劑
    • HSP 90抑制劑：PU-H71、AUY922
  5. HDAC 抑制劑
  6. Hedgehog 抑制劑
    • Sonidegib
  7. 端粒酶抑制劑
    • Imetelstat
  8. IFN-α
  9. MPL 拮抗劑
  10. Aurora 激酶抑制劑
  11. 免疫調節藥物
  12. Statins
  13. 標靶治療
    • CAT-T
  14. 表觀遺傳調節劑

結論

最後，根據先前文章提及，疾病的產生並非單一因素所造成，因此MPN也是經由一連串基因突變所導致，如下圖所示。

MPN gene mutation progression.tif
圖五、MPN病程發展相關突變基因

 

 

 

                                                                                                                                         Golden叔叔

 

Reference：

1. G.W. Reuther, Progress in Molecular Biology and Translational Science, Myeloproliferative Neoplasms: Molecular Drivers and Therapeutics, 2016, Volume 144

2. Katerina Zoi and Nicholas C.P. Cross, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, Genomics of Myeloproliferative Neoplasms, 2017, VOLUME 35

3. Elisa Rumi and Mario Cazzola,  Blood, Diagnosis, risk stratification, and response evaluation in classical myeloproliferative neoplasms., 2017,  129(6):680-692

4. http://yct2004.pixnet.net/blog/post/33752158-%E9%AA%A8%E9%AB%93%E5%A2%9E%E7%94%9F%E6%80%A7%E7%96%BE%E7%97%85

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