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骨髓增生不良症候群 (Myelodysplastic syndrome, 簡稱MDS) 中,除了常規得骨髓細胞型態病理診斷之外,檢測基因是否突變也是診斷方法之一。

 

       根據先前文章已知在MDS中突變基因可類為:轉錄因子、訊息傳遞、剪接因子、DNA甲基化及染色質修飾五大項,其中突變機率最高類別為剪接因子 (Splicing factor),常見基因包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2,而在這之中又以SF3B1突變率最高28%。因此本文章進一步針對SF3B1做深入介紹。

 

       在細胞的中心法則內,大家都知道由DNA→mRNA→蛋白質,看似簡單的過程,其實是經過繁雜得簡化程序轉變而來,在轉錄為mRNA之前DNA先轉錄為Pre- mRNA,這時序列同時包含內含子 (intron) 及外顯子 (exon),接著由小胞核核糖核蛋白 (small nuclear ribonucleoproteins, 簡稱snRNP) 所組成的剪接體 (spliceosome),將intron去除後再將兩段exon重新組裝,這時才是成熟的mRNA。

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圖一、mRNA剪接過程
 

剪接體是由5個snRNP (U1, U2, U4, U5及U6) 及許多相關蛋白所組成的複合體。

snRNP會結合在intron的四個位置,分別是:

(1)  5’剪接位 (位於intron 5’末端)

(2)  3’剪接位 (AG二核甘酸位於intron及exon連結點上的intron 3’末端)

(3)  剪接分枝序列 (branch point sequence, 簡稱BPS) (位於3’剪接位上游)

(4)  多聚嘧啶 (polypyrimidine tract ) (位於BPS及3’剪接位之間)

 

       SF3B1在Pre-mRNA剪接過程中,位於U2 snRNP之中,結合於內含子的剪接分枝位點 (branch point)。當SF3B1突變時,無法辨識BPS使得下游的序列遺留於mRNA中,重組出mis-spliced產物並轉錄出異常蛋白。在惡性血液性疾病中,SF3B1大多突變在第四及第八HEAT (Huntington, Elongation Factor 3, PR65/A, TOR) 區域之間的C端高度保留區,且將近一半的突變位於熱點 (R625、H662及K666) 附近胺基酸K700的位置。

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圖二、SF3B1正常/突變影響剪接作用

 

       SF3B1突變使參與粒線體功能的幾種基因功能下降,因此,在粒線體中血紅素合成作用,因為血紅素合成受損,使得環狀鐵粒幼細胞數量的增加即產生MDS中的次要類型:頑固性貧血併有環形鐵粒幼細胞增生 (RARS)。根據研究顯示,對 >1% 環狀鐵粒幼細胞的MDS病患中,SF3B1突變有效改善整體存活率,並降低疾病進展;然而,當SF3B1與RUNX1共同突變時,則會使預後變差

 

綜合上述,SF3B1在RNA剪接過程扮演重要角色,當突變時則會影響mRNA剪接,轉錄出異常蛋白質;同時可能會誘發MDS,而影響病人的預後及存活率。

 

 

 

 

Golden叔叔

 

 

Reference

  1. 1. Saeid Shahrabi et.al, Oncology Reviews, Genetics and epigenetics of myelodysplastic syndromes and response to drug therapy: new insights, 2016, 10:311
  2. 2. Akihide Yoshimi and Omar AbdelWahab, Int J Hematol, Splicing factor mutations in MDS RARS and MDS/MPNRST, 2017, 105(6):720-731
  3. 3. Richard N. Armstrong et.al, Advances in Biological Regulation, Splicing factor mutations in the myelodysplastic syndromes: Target genes and therapeutic approaches, 2017, doi: 10.1016/j.jbior.2017.09.008
  4. 4. Catherine Cargo and David Bowen, Seminars in Hematology, Individual risk assessment in MDS in the era of genomic medicine, 2017, 54:133–140

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