在骨髓增生不良症候群 (Myelodysplastic syndrome, 簡稱MDS) 中，除了常規得骨髓細胞型態病理診斷之外，檢測基因是否突變也是診斷方法之一。
根據先前文章已知在MDS中突變基因可類為：轉錄因子、訊息傳遞、剪接因子、DNA甲基化及染色質修飾五大項，其中突變機率最高類別為剪接因子 (Splicing factor)，常見基因包括SF3B1、U2AF1、SRSF2、ZRSR2，而在這之中又以SF3B1突變率最高28%。因此本文章進一步針對SF3B1做深入介紹。
在細胞的中心法則內，大家都知道由DNA→mRNA→蛋白質，看似簡單的過程，其實是經過繁雜得簡化程序轉變而來，在轉錄為mRNA之前DNA先轉錄為Pre- mRNA，這時序列同時包含內含子 (intron) 及外顯子 (exon)，接著由小胞核核糖核蛋白 (small nuclear ribonucleoproteins, 簡稱snRNP) 所組成的剪接體 (spliceosome)，將intron去除後再將兩段exon重新組裝，這時才是成熟的mRNA。
圖一、mRNA剪接過程
剪接體是由5個snRNP (U1, U2, U4, U5及U6) 及許多相關蛋白所組成的複合體。
snRNP會結合在intron的四個位置，分別是：
(1) 5’剪接位 (位於intron 5’末端)
(2) 3’剪接位 (AG二核甘酸位於intron及exon連結點上的intron 3’末端)
(3) 剪接分枝序列 (branch point sequence, 簡稱BPS) (位於3’剪接位上游)
(4) 多聚嘧啶 (polypyrimidine tract ) (位於BPS及3’剪接位之間)
SF3B1在Pre-mRNA剪接過程中，位於U2 snRNP之中，結合於內含子的剪接分枝位點 (branch point)。當SF3B1突變時，無法辨識BPS使得下游的序列遺留於mRNA中，重組出mis-spliced產物並轉錄出異常蛋白。在惡性血液性疾病中，SF3B1大多突變在第四及第八HEAT (Huntington, Elongation Factor 3, PR65/A, TOR) 區域之間的C端高度保留區，且將近一半的突變位於熱點 (R625、H662及K666) 附近胺基酸K700的位置。
圖二、SF3B1正常/突變影響剪接作用
SF3B1突變使參與粒線體功能的幾種基因功能下降，因此，在粒線體中血紅素合成作用，因為血紅素合成受損，使得環狀鐵粒幼細胞數量的增加，即產生MDS中的次要類型：頑固性貧血併有環形鐵粒幼細胞增生 (RARS)。根據研究顯示，對 >1% 環狀鐵粒幼細胞的MDS病患中，SF3B1突變有效改善整體存活率，並降低疾病進展；然而，當SF3B1與RUNX1共同突變時，則會使預後變差。
綜合上述，SF3B1在RNA剪接過程扮演重要角色，當突變時則會影響mRNA剪接，轉錄出異常蛋白質；同時可能會誘發MDS，而影響病人的預後及存活率。
Golden叔叔
Reference
- 1. Saeid Shahrabi et.al, Oncology Reviews, Genetics and epigenetics of myelodysplastic syndromes and response to drug therapy: new insights, 2016, 10:311
- 2. Akihide Yoshimi and Omar Abdel‑Wahab, Int J Hematol, Splicing factor mutations in MDS RARS and MDS/MPN‑RS‑T, 2017, 105(6):720-731
- 3. Richard N. Armstrong et.al, Advances in Biological Regulation, Splicing factor mutations in the myelodysplastic syndromes: Target genes and therapeutic approaches, 2017, doi: 10.1016/j.jbior.2017.09.008
- 4. Catherine Cargo and David Bowen, Seminars in Hematology, Individual risk assessment in MDS in the era of genomic medicine, 2017, 54:133–140
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