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慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphoid leukemia, CLL) 是一種異質性疾病,
具有不同發展的病程。在病程發展過程所誘發的
變異
會影響治療效果而進一步
影響預後能力


基因體變異

大多數CLL病人利用FISH偵測皆有染色體變異,此變異影響著CLL病人存活期長短。如染色體13q14 (13q缺失) 單股變異仍有較長的存活期;但當染色體11q22-q23 (11q缺失) 及 17p13 (17p缺失) 時則有較短的存活期,而染色體變異對預後影響:(17p缺失) > (11q缺失) > trisomy12 > 無變異 > (13q缺失)影響越大代表預後越差

  • 13q14缺失

在CLL染色體變異中,13q14缺失是最常見,約佔40-60%,與正常染色體比較有較好的預後

  • 11q22-q23缺失

約有20% CLL病人有11q區域缺失的情況,此區域包含了ATM基因的存在,當ATM基因突變則會增加淋巴瘤發生率。通常偵測到11q 缺失的病人,大多數已經是末期,且有較短的存活期,也代表著預後不佳

  • Trisomy 12

Trisomy 12最常在CLL早期病程發展產生變異,約占10~20%。近期研究分析,Trisomy 12變異使得CLL整體存活率是較佳的

在未治療的CLL病患中,約有4~9% 染色體17p13缺失,而在此區域包含了TP53腫瘤抑制基因。TP53對DNA損傷後,誘發的細胞凋亡或細胞週期停滯是很重要的。當17p13缺失且大於20% 細胞產生TP53突變時,整體預後變差、生存期縮短,使得治療上更加棘手。

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圖一、預後評估分數表

預後指數分為四個風險等級:低 (分數1~2)、中等 (分數3~5)、高 (分數6~10)、超高 (分數11~14),利用等級來預估5年存活率,從低風險到超高風險95.2% ~ 18.7%


其他診斷marker

  • CD38

CD38是一個穿膜醣蛋白,受腫瘤微環境所調控,其功能像受體又像酵素。在CLL中CD38表現量增加與幾項不良預後因子有關,如:疾病期別、淋巴結病變機率增加、肝腫大、細胞遺傳變異高;β2 microglobulin增加,則縮短第一次治療時間、治療反應差及存活率縮短。因此,CD38表達量可做為替代IGHV基因的評估marker,因在CLL細胞中IGHV基因沒有突變,卻有可能高度表達CD38,但兩者之間並無絕對關係。

 

  • ZAP-70

ZAP-70是一個訊息路徑中的蛋白,在CLL的T細胞受體複合體中表達,但在B細胞中是不表達的。ZAP-70在CLL發展過程中表達量不變,可用來預測存活率;此外,在早期無症狀患者中,利用ZAP-70表達量作為預後指標,似乎比CD38及IGHV基因較佳。


其他突變基因之新預後評估

  • NOTCH1

NOTCH1是一個受NOTCH1基因編碼的穿膜蛋白,位於染色體9q34.3,主要調節造血幹細胞發展。NOTCH1基因突變使得治療時限縮短、常為Binet系統的B及C時期,且預後差使存活率縮短

  • SF3B1

SF3B1基因位在染色體2q33.1,編碼SF3B1蛋白,連接核醣蛋白負責訊息RNA剪接。SF3B1基因突變使得訊息RNA剪接異常,增加內含子 (intron) 保留使腫瘤發展過程相關如:控制細胞週期、血管新生及細胞凋亡相關轉錄、轉譯作用受影響。10% CLL病患有SF3B1突變,使得腫瘤惡性度增加,導致無進展生存期 (progression-free survival) 縮短

  • ATM

ATM基因位在染色體11q22-q23,所編碼的蛋白屬於PI3K家族。DNA雙股螺旋斷裂及DNA受損初期所活化的檢查點 (checkpoint) 蛋白會活化ATM蛋白,導致細胞週期停滯、DNA修復或凋亡。CLL中ATM基因突變使得蛋白功能異常,進而影響病人預後。而當同時ATM基因突變及染色體11q缺失,則會縮短存活期

  • MYD88

MYD88基因位在染色體3p22的短臂上,編碼胞質銜接蛋白,對先天及適應性免疫反應有著重要的影響,且在IL-1及TLR訊息路徑中扮演傳遞角色,負責調節活化的促發炎基因。在CLL中MYD88突變頻率較低約3~5%,且有MYD88突變的病患治療結果良好,相較於其他基因突變的患者。

 

 

綜合上述,不同預後評估marker所帶出的臨床意義也不同,並非所有基因突變或染色體缺失都有不好的結果,儘管如此,大多數變異仍顯示預後較差,因此在沒有任何病徵的CLL前期,除了參考Rai 及Binet系統,同時搭配上述預後評估marker,更能提早預估病情發展以及擬定最佳治療方針,使得CLL病情可得最佳控制,避免預後不佳所導致存活期降低的情形。

 

 

Golden叔叔

 

Reference:

  1. Carlos I et.al, Best Practice & Research Clinical Haematology, Biomarkers in chronic lymphocytic leukemia: Clinical applications and prognostic markers, 2016: 1-11 

 


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