引用於：https://medcomic.com/medcomic/chronic-lymphocytic-leukemia/
慢性淋巴系白血病 (Chronic lymphoid leukemia) 特徵為成熟B或T細胞累積在血液中。
慢性淋巴系白血病分類
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B細胞 |
T細胞 |
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B細胞疾病
慢性淋巴性白血病 (Chronic lymphocytic leukemia, CLL)
CLL是一種西方國家常見的白血病類型，在美國平均每年每十萬有4.5個人罹患CLL，台灣則是每年每十萬人約有0.2人得病，平均發病年齡約在70歲，代表在老年人是高風險族群；死亡率每年每十萬人有1.4個因CLL而死亡。腫瘤細胞看起來像成熟的B細胞，細胞表面帶有表現量較弱的免疫球蛋白，淋巴球數量增加及細胞凋亡作用受損，使淋巴球壽命延長而累積在血液、骨髓、肝臟、脾臟和淋巴結。
診斷：
- 血液中每公升有大於5 x 109 單株性B細胞存在，在血液抹片中約有70-99% 的白血球是小淋巴球。
- 細胞表面有IgM或IgD免疫球蛋白微量表現，且只表現一種輕鏈 (κ或λ)
- 疾病末期會有正色性正血球性貧血 (意義：紅血球、血紅素下降)，甚至發生自體免疫性溶血，因此許多病患會有血小板減少症。
- 骨髓抽吸檢查顯示淋巴球佔所有細胞的25-95%，環錐切片顯示淋巴球呈現結節性、瀰漫性或間質性浸潤。
- e血清免疫球蛋白濃度減少。
- 自體免疫反應對抗造血細胞，產生自體免疫性溶血性貧血、中性球減少和紅血球再生不良。
圖二、CLL周邊血液抹片檢查結果
CLL相關的突變基因及突變頻率：
圖三、CLL相關突變基因群
CLL臨床病徵：
大多數CLL患者在早期沒有明顯的症狀，通常因白血球數量過高而被診斷出來；中期患者則可能有疲倦、無力、發燒、淋巴結腫大、易出血、體重減輕、脾臟腫大及左上腹疼痛等症狀；晚期則因白血球及血小板異常而造成感染、出血等現象。
CLL疾病分期：
一般常用的分期方式有兩種，分別是RAI及BINET兩種系統。且依分期越後面存活率就越低。如下圖：
圖四、RAI及BINET分期系統
https://wd.vghtpe.gov.tw/hemaonco/files/CH34_ChronicLymphoticLeukemia.pdf
CLL治療
CLL病患很少是完全治癒的，因此採用的治療方式通常以控制症狀為主要目的，而非以達正常淋巴球數目為導向。通常在BINET分期中，C期及少部分B期病患需要進行治療。
(1)化學治療
最常見是Rituximab 加上Fludarabine和 Cyclophosphamide兩種化療用藥，每四周一起給藥一次，大部分病例可控制白血球數目和減少器官腫大，副作用包括骨髓抑制和免疫抑制。
(2)標靶治療
CLL腫瘤細胞主要是以持續性活化B細胞受體訊息路徑，包括Bruton’s酪胺酸激酶 (BTK)、脾酪胺酸激酶 (SYK)..等等；此外，CLL腫瘤細胞也會高度表達BCL-2以對抗凋亡，以維持細胞持續增生及存活。因此目前標靶治療是設計相關的抑制劑。
1. BTK抑制劑 – Ibrutinib、Acalabrutinib、CC-292、BGB-311、GDC-0853
2. SYK抑制劑 – Entosplentinib
3. PI3K抑制劑 – Idelalisib、Duvelisib、TGR-1202
4. BCL-2 抑制劑 – Venetoclax
CLL預後
根據CLL免疫球蛋白重鏈基因 (詳見文章最後補充說明) 是否突變來評估預後，在CLL病患中大多數為重鏈基因有突變則預後較佳；少數CLL病患重鏈基因無突變則預後較差。
B細胞前淋巴球性白血病 (B pro-lymphocytic leukemia, B-PLL)
初期像CLL，以血液中出現很多前淋巴球來診斷。前淋巴球比CLL的淋巴球大兩倍且有一個大的中心性核仁。B細胞PLL較T細胞常見三倍。典型PLL有脾臟腫大、有多而快速增加的淋巴球，但淋巴結沒有腫大現象。PLL治療常用Rituximab、alemtuzumab或嘌呤核苷相似物。
圖五、PLL周邊血液抹片檢查結果
預後
B-PLL的預後通常不佳，平均存活期約3年；當B-PLL同時發生TP53突變時，常會產生抗藥性，而使存活期縮得更短。
髮狀細胞白血病 (Hairy cell leukemia, HCL)
HCL是一種不常見的B細胞系淋巴組織增生疾病，發病男女比例為4:1，發生率的高峰是40-60歲。HCL典型有感染、貧血或脾臟腫大。發病初期常見全血球數量減少、淋巴球數目不超過2x1010/L。血液抹片檢查出現數目不定不尋常的大淋巴球，有絨毛狀的細胞質突起；骨髓環錐切片出現典型的輕度纖維化和瀰漫性細胞浸潤。HCL最佳治療是2-chlorodeoxyadenosine(CDA) 或deoxycoformycin (DCF)。
圖六、HCL周邊血液抹片檢查結果
預後
HCL未治療從確診後平均存活期約四年，但在接受治療後常發生復發及抗藥性問題，使得治療上更加困難，因此預後不佳。
T細胞疾病
大顆粒性淋巴球性白血病 (Large granular lymphocytic leukemia, LGL-L)
LGL-L特徵是周邊血液的淋巴球有豐富的細胞質和大的顆粒，這些細胞可以是T或自然殺手細胞 (NK cell)。主要臨床問題是，血球減少 (特別是中性球)、貧血、脾臟腫大和關節病變併風濕性關節炎。病患平均年齡50歲。治療方式：類固醇、Cyclophosphamide、Ciclosporin或Methotrxate，緩解血球減少。
圖七、LGL-L周邊血液抹片檢查結果
預後
LGL-L的病程發展是緩慢的，預後較佳，平均存活期約大於10年。
T細胞性前淋巴球性白血病 (pro-lymphocytic leukemia, T-PLL)
T-PLL和B-PLL一樣，白血球數目很高，但淋巴結腫大明顯、皮膚病變和漿液性積液。
預後
T-PLL預後差且生存期短。
成人T細胞白血病/淋巴瘤 (Adult T-cell leukemia/lymphoma, ATL/L)
ATL/L是第一個和人類逆轉錄病毒有關的惡性腫瘤，此病毒是地方性流行於日本南部和加勒比海沿岸地區，非居住於這些地區中的人，此疾病非常罕見。ATL/L淋巴球的形態學非常奇特，有扭曲狀像幸運草的細胞核。臨床症狀常是急性，以高鈣血症、皮膚病變、脾臟腫大和淋巴結腫大最常見。此病雖然會給予組合性治療，但通常預後很差。
圖八、ATL/L周邊血液抹片檢查結果
預後
此疾病常為急性，且為淋巴型疾病，因此預後通常不佳。
免疫球蛋白也就是俗稱的抗體，主要參與體液性免疫反應中，B細胞經活化成為漿細胞後所分泌，在人體內有IgA、IgD、IgE、IgG、IgM 五種不同抗體，且各具有不同的免疫功能。抗體由Y字型的單體所構成，包含兩條較長的重鏈 (Heavy chain) 及兩條較短的輕鏈 (Light chain) 共四條多肽鏈，而四條多肽鏈由雙硫鍵連接。如下圖：
圖九、抗體結構說明圖
Golden叔叔
Reference：
1. 血液學精要-藝軒出版, 2014年10月第二版
2. Helen Parker and Jonathan C. Strefford, Biochemical Journal, The mutational signature of chronic lymphocytic leukemia, 2016, 473;3725–3740
3. Erin M. Pettijohn and Shuo Ma, Curr Hematol Malig Rep, Targeted Therapy in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), 2017, 12(1):20-28
4. Giulia Fabbri and Riccardo Dalla-Favera, Nat Rev Cancer., The molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukaemia, 2016, 16(3):145-62
5. Lydia Scarfò et.al., Critical Reviews in Oncology/Hematology, Chronic lymphocytic leukaemia, 2016, 104:169-82
6. http://highscope.ch.ntu.edu.tw/wordpress/?p=55975
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