Osimertinib in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience
Therapeutic Advances in Respiratory Disease. 2016, Vol. 10(6) 549–565.
在過去的十年中，透過生物標誌的選擇，改善非小細胞肺癌(NSCLC)在臨床的治療，進而發展成現今的標的治療(target therapy)。其中最成功的案例為透過酪氨酸激酶抑製劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)來抑制表皮生長因子受體(EGFR)的活性，有效地抑制腫瘤的生長。
EGFR突變發生在美洲與歐洲NSCLC病人的發生率約為10-17%，而在亞洲為30-50%[1]，而其中最常見的突變是發生在Exon 21 p.Leu858Arg (L858R)的點突變以及在Exon 19的小片段缺失，這兩類的突變占全部EGFR突變的85-90%[2]。
第一代TKI藥物包含：Gefitinib吉非替尼（Iressa®，美國）及Erlotinib厄洛替尼（Tarceva®，瑞士巴塞爾）。第二代TKI藥物包含：TKI阿法替尼（Giotrif®，德國）。以上藥物在近期統計中，有將近50-75% EGFR突變的NSCLC病人能改善存活率(progression-free survival)及生活品質(quality of life) [3]，因此，TKI藥物被作為晚期具有EGFR突變NSCLC病人的第一線用藥。
儘管以上的TKI藥物能夠有效能夠治療EGFR突變的NSCLC病人，延長其存活時間，但是文獻顯示，在治療9-13月後易出現抗藥性的產生，而產生抗藥性的機制很多，其中也包含了第二次EGFR突變(特別是EGFR T790M)，及PIK3CA、BRAF基因的突變，與ERBB2、MET基因的擴增[4]。其中在Exon 21上T790M EGFR的二次突變最為常見，占所有的案例的50%。
Osimertinib (Tagrisso®)又稱AZD9291，中文藥品名為塔格瑞斯，為第三代EGFR TKI藥物，其主要能針對EGFR T790M抗藥性及EGFR敏感性突變的NSCLC病人，在表一列出來自I期和II期臨床試驗的臨床數據，與其他現有臨床藥物更具有潛力治療NSCLC患者。目前Osimertinib為歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局通過用於治療EGFR-T790M突變NSCLC患者的TKI藥物。圖一總結Osimertinib第一期到第三期臨床試驗的過程，用於晚期EGFR突變的NSCLC患者身上。
表一、臨床試驗I期和II期的臨床數據
圖一、Osimertinib第一期到第三期臨床試驗的過程
Osimertinib為單苯胺基-嘧啶化合物(mono-anilino-pyrimidine compound)，透過EGFR重組酶試驗，Osimertinib顯示具有抑制許多不同突變之EGFR，其中包括：L858R、L858R/T790M、exon 19 deletion，及exon 19 deletion/T790M，並且顯示相對於未突變的EGFR，對L858R/T790M突變的EGFR更具有抑制的效果，其抑制效果高了將近兩百倍。而Osimertinib代謝的過程中會產生至少兩種以上的循環產物(圖二)，其中AZ5104顯示有較高的抑制效果在exon 19 deletions(~8倍)、 T790M mutants (~8倍)及wild-type (~15倍)的EGFR[5]。
圖二、Osimertinib進入活體內的代謝產物
在臨床試驗(第一期及第二期)的過程中，同時也統計Osimertinib用於治療EGFR T790M突變之NSCLC患者常見的副作用，其中包含皮疹、腹瀉、甲溝炎、皮膚乾燥及疲勞，另外也有少數人有特殊性的症狀，如：間質性肺病、QT延長、高血糖(表二)。
表二、Osimertinib於治療過程中常見的副作用
結語，Osimertinib經過至少三年以上的研發，也是最快獲得批准的抗癌藥物之一，用於治療EGFR-T790M的NSCLC患者，其效果都比過去的用藥更有效，也能用於對於第一代及第二代TKI產生抗藥性的相關NSCLC患者，因此，Osimertinib提供臨床醫師在治療NSCLC上多了一個用藥的選擇，也給NSCLC患者多了一個治療的希望。
參考資料：
1. Barlesi, et al. Lancet Oncol 387: 1415–1426.
2. Pao, et al. Proc Natl Acad Sci USA 101:13306–13311.
3. Yang, et al. Lancet Oncol 16:141–151.
4. Stewart, et al. Transl Lung Cancer Res 4:67–81.
5. Cross, et al. Cancer Discov 4: 1046–1061.
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