Development of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors against EGFR T790M. Mutation in non small-cell lung carcinoma
Open Med (Wars). 2016 Mar 26;11(1):68-77.
表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為有效用於治療具有EGFR突變之非小細胞肺癌(NSCLC)患者的藥物之一[1-3]，超過75%的NSCLC患者(具有EGFR突變，抱括：exon 19缺失及exon 21 L858R突變)使用這些EGFR-TKIs藥物，都能有很好的治療效果，同時也能改善預後以及患者的存活時間[4-5]。目前常見的EGFR-TKIs藥物如下表：
表一、目前常見第一、二及三代的EGFR-TKIs藥物
-第一代TKIs (gefitinib及Erlotinib)
第一代TKIs藥物對於從未抽菸女性患者，在肺腺癌或亞洲人有顯著的臨床效益，而美國FDA在2003年核准gefitinib上市，主要用於治療EGFR突變的NSCLC患者(exon 19缺失及exon 21 L858R)，在2015年將gefitinib當作NSCLC的第一線用藥，並且在全球數十個國家都獲得批准使用[6]。另外，Erlotinib為另一個第一代EGFR-TKIs藥物，其作用機制相似於gefitinib。
不管gefitinib或erlotinib被當作第一線或第二線用藥，在臨床上都能改善晚期NSCLC患者的藥物反應率[7]，然而第一代藥物也有其副作用，常見副作用包括：皮膚毒性(皮疹、搔癢及乾燥)、腸胃不良反應(腹瀉、嘔吐)及疲勞[8]。儘管如此，第一代TKI使用後經常會有抗藥性的產生，因而限制了個體存活時間的延長(平均中位數延長~14個月)，而第一代TKIs也是造成NSCLC患者第二次EGFR突變的主要因素之一。
其中，超過50%的患者最常發生EGFR T790M的二次突變，這也是導致TKIs抗藥性的主要因素之一[9]。EGFR T790M產生後會恢復EGFR上的tyrosine kinase domain與ATP的親和力，因此Erlotinib無法結合上EGFR，而導致EGFR的訊息路徑繼續被啟動，恢復腫瘤的生長能力(圖一)。因此針對二次EGFR突變的NSCLC患者，第二代及第三代EGFR-TKIs被設計具有更有效抑制EGFR活性及克服EGFR T790M。
圖一、當產生EGFR T790M時，第一代TKIs則無法有效抑制EGFR
-第二代TKIs (afatinib及dacomitinib)
第二代藥物作用機制不同於第一代藥物，其作用主要是結合EGFR的cysteine 797上，因此能夠具有更好抑制EGFR活性。Afatinib被批准為NSCLC的第一線用藥，用於EGFR突變之NSCLC患者，在體外試驗顯示Afatinib能夠進行不可逆地抑制EGFR T790M活性，但是在臨床上也發現，Afatinib在有效抑制EGFR T790M活性的使用劑量下，會產生皮膚及腸胃道的毒性[10]。
-第三代TKIs (AZD9291、HM61713、RGF816、ASP8273及WZ4002)
第三代藥物一樣也是針對EGFR T790M的NSCLC患者，除此之外也能同時有效抑制EGFR exon 19缺失及exon 21 L858R的NSCLC，跟第一、二代TKIs最大的差異點在於，第三代藥物能在經過第一代藥物治療後產生EGFR T790M突變的患者身上高度進行作用，同時能夠區分突變型的EGFR及野生型(wild-type)，因此在正常細胞上的野生型EGFR還能維持正常生理功能，所以能夠大幅降低皮膚及腸胃的相關毒性及副作用[11-13]。
統整以上，目前針對NSCLC的EGFR設計之TKIs藥物，隨著每一代的進步，對於NSCLC的治療有更好的效果，同時也能有效降低抗藥性及副作用，雖然第三代EGFR T790M突變抑製劑有望克服對第一代EGFR-TKI的抗藥性，但將來可能還會產生對第三代藥物產生抗藥性的突變，因此還需要針對第三代產生的抗藥性，開發出新的第四代TKI藥物。
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