Driver Gene Mutations in Stools of Colorectal Carcinoma Patients Detected by Targeted Next-Generation Sequencing
The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 18, No. 4, July 2016
大腸直腸癌(CRC)占所有檢測出癌症之患者的10%，同時在因癌症而致死的腫瘤類型中排名第四名，根據統計資料，在2012年共造成694,000死亡。近十年來儘管死亡率降低，但死亡率仍維持居高不下[1]，主要分布在中低收入的國家中，而這些國家主要以西方生活飲食方式為主，包含：高脂肪、肉類及卡路里飲食，隨著經濟水平的上升，大腸直腸癌顯著上升的情形。
大腸直腸癌在第一期與第二期是有治癒的可能，但往往在這兩期沒有明顯的症狀，然而在數年以後，腫瘤檢測通常都為難以治療的晚期階段。因此可知，早期診斷能夠有效降低大腸直腸癌病人的致死率[2]。至今，大腸鏡為最敏感且專一性的診斷方式，但此方法仍有許多的限制，例如：併發症的風險、可用性的限制、病灶需要大於一定體積、人力需求，而最重要的，健康檢測者很少會遵循檢測前的空腹或飲食限制，因此以糞便檢體做檢測或許能夠避免掉以上的問題。
目前使用的糞便免疫化學檢測主要是偵測糞便中的潛血，但潛血常見於大腸直腸癌的後期，另外其他的病變也會引起糞便血，而導致某些偽陰性或偽陽性的結果，因而需要重複檢測[3,4]。
而近期發現，透過檢測糞便中的DNA異常更適合用於癌症的篩檢，主要的原理為，腫瘤細胞或正常結腸細胞會自然剝離腸道，與糞便一同排出體外，而從惡性病變脫離的細胞相對於正常組織多出許多[5]，因此可以偵測其基因突變來篩檢腫瘤，常見的基因包含：APC、KRAS以及TP53等。而部分基因突變也會影響大腸直腸癌抗藥性的產生，因此篩檢相關基因突變成為癌症預防或治療不可缺少的一環。
本實驗收集65例來自大腸直腸癌患者的糞便，透過NGS的平台檢測少量的DNA變異(22 個腫瘤Driver gene)。結果顯示，有80%的糞便DNA檢體成功檢測出異常，包含83個driver gene的突變、29個hotspot突變以及54個新的突變，而其中有75%的檢體能偵測出1-5種的突變。TP53、KRAS、FBXW7與SMAD4為最高突變率的基因(圖二)，與先前的文獻都吻合，而其中58%的檢體都有KRAS、NRAS或BRAF基因突變。
圖一、透過糞便檢體檢測不同病人之癌症driver gene突變結果
表一、透過NGS偵測KRAS的突變點
圖二、NGS偵測KRAS與PT53常見的突變點之結果
由以上的結果可得知，糞便檢體很適合用於基因突變的篩檢，不管是用於癌症預防、診斷或是治療監控，同時因為是非侵入性的方式，大幅降低使用大腸鏡產生的不良反應，因此在未來適合用於輔助大腸直腸癌篩檢，提供更有效率、安全及便利的篩檢方式。
Edited by A-Kai
參考資料：
1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman DD, Bray F: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2014, 136:E359eE386
2. Kanthan R, Senger JL, Kanthan SC: Fecal molecular markers for colorectal cancer screening. Gastroenterol Res Pract 2012, 2012: 184343
3. Yang H, Xia BQ, Jiang B, Wang G, Yang YP, Chen H, Li BS, Xu AG, Huang YB, Wang XY: Diagnostic value of stool DNA testing for multiple markers of colorectal cancer and advanced adenoma: a metaanalysis. Can J Gastroenterol 2013, 27:467e475
4. Lee JK, Liles EG, Bent S, Levin TR, Corley DA: Accuracy of fecal immunochemical tests for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014, 160:171
5. Davies RJ, Miller R, Coleman N: Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis. Nat Rev Cancer 2005, 5:199e209
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