New trends in molecular and cellular biomarker discovery for colorectal cancer
World J Gastroenterol. 2016 Jul 7;22(25):5678-93.
結腸直腸癌(colorectal cancer, CRC)為全球第三常見的腫瘤類型，佔所有新診斷出腫瘤患者的10%[1]。超過10%的患者被診斷出CRC時，腫瘤已經是晚期或是轉移的時期。另外，有30%被診斷出早期CRC的患者，其腫瘤有發展成轉移性CRC的潛力[2]。
CRC在發展的過程中，會有不同體細胞或遺傳性的基因突變，或表觀遺傳的改變及累積。而這些致病性的改變會導致結腸黏膜轉型成具有侵襲能力的腫瘤[3]，根據過去文獻顯示，有三個最主要的分子路徑改變[4]：
1. 體細胞或生殖細胞的基因不穩定性、異常甲基化、DNA修復異常導致幾種腫瘤抑制基因(tumor suppressor genes)失去活性，例如：APC、SMAD4和TP53。
2. 因突變而失去腫瘤抑制基因功能，例如APC、TP53、TGFb和MMR基因。
3. 過度活化致癌基因(oncogene)，例如：BRAF、KRAS、NRAS和PIK-3。
另外，轉移性CRC的生長及增生需要靠兩個信息傳遞路徑，包括內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)途徑。
CRC的風險因子包含：年齡的增長、遺傳性的基因突變(家族性腺瘤息肉及遺傳性非息肉之CRC)、個人或家族史結腸直腸腫瘤或具有發炎性腸道疾病等。
目前癌症相關分子與細胞標誌物可分為四類：
1. 用於風險分層及早期檢測之診斷標記
2. 用於預後評估之預後標記
3. 用於預測治療反應之預測標記
4. 用於監控疾病復發之監測標記
由於CRC的發病率跟死亡率日益增加，部份是由於缺乏早期診斷，因此早期診斷及更有效的治療在降低CRC死亡率上扮演關鍵性的作用。以往常規的檢測技術(如：結腸鏡檢查)，為侵入性的方式，會產生更多的感染風險及不良影響。因此近期常用於CRC篩檢並具有潛力的早期生物標誌及致癌機制(圖一)，包含：非侵入性血液及糞便檢體、端粒長短、腫瘤特殊基因表現、DNA甲基化、微小衛星體不穩定性、染色質不穩定性、DNA突變、腫瘤特殊miR表現、血管新生標記物及發炎標記物等。
塗一、近期常用於CRC篩檢並具有潛力的早期生物標誌及致癌機制
更重要的，CRC細胞會進到血液循環或是脫落腸道進入糞便，由於是非侵入性的生物標誌物(如：血液或糞便)，更容易取得，因此被視為實用的CRC檢測及監控工具(圖二)。近期許多的研究證實，可靠的生物標誌物可以用於檢測早期CRC，並顯著提高患者預後、預測治療反應以及可能的復發風險(表一)。
圖二、CRC細胞會進入血液或糞便中，成為容易取的檢體種類
表一、近期的研究，研究CRC標誌物於篩檢、監控、及預防
雖然目前有幾種用於篩檢CRC的糞便檢測，包含糞便免疫化學測試(fecal immunochemical test, FIT)、癒傷組織糞便潛血試驗 (guaiac fecal occult blood test, gFOBT)、免疫性糞便潛血試驗(immunological fecal occult blood test, iFOBT) 及sDNA test等，但因為取樣的不方便或錯誤的方式採樣，導致測試的靈敏度及特異性不如預期。近期美國食品和藥物管理局(FDA)已批准Cologuard®測試，其主是用於多標靶sDNA測試，同時結合(1)KRAS及β-catenin突變檢測；(2)BMP3及NDRG4基因啟動子的異常甲基化；(3)人類血紅蛋白免疫化學測定等[5]，用於CRC的篩檢
儘管目前有許多用於CRC篩檢的方式，但還是需要更普及民眾的衛教常識，以及檢體取樣的概念，減少偽陽性或偽陰性的發生，進而增加CRC的檢測靈敏度及專一性，提高CRC在早期篩檢、早期診斷、早期治療，減少CRC的致死率。
Edited by A-Kai
參考資料：
1. Koretz RL. Ann Intern Med 1993; 118: 63-68 [PMID: 8416159]
2. Böckelman C, Engelmann BE, Kaprio T, Hansen TF, Glimelius B. Acta Oncol 2015; 54: 5-16 [PMID: 25430983 DOI: 10.3109/0284186x.2014.97 5839]
3. Burt RW, Bishop DT, Lynch HT, Rozen P, Winawer SJ. Bull World Health Organ 1990; 68: 655-665 [PMID: 2289301]
4. Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009; 361: 2449-2460 [PMID: 20018966 DOI: 10.1056/NEJMra0804588]
5. A stool DNA test (Cologuard) for colorectal cancer screening. JAMA 2014; 312: 2566 [PMID: 25514307 DOI: 10.1001/jama.2014.15746]
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