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Development of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors against EGFR T790M. Mutation in non small-cell lung carcinoma

Open Med (Wars). 2016 Mar 26;11(1):68-77.

    表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)為有效用於治療具有EGFR突變之非小細胞肺癌(NSCLC)患者的藥物之一[1-3],超過75%NSCLC患者(具有EGFR突變,抱括:exon 19缺失exon 21 L858R突變)使用這些EGFR-TKIs藥物,都能有很好的治療效果,同時也能改善預後以及患者的存活時間[4-5]。目前常見的EGFR-TKIs藥物如下表:

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表一、目前常見第一、二及三代的EGFR-TKIs藥物

-第一代TKIs (gefitinibErlotinib)

    第一代TKIs藥物對於從未抽菸女性患者,在肺腺癌亞洲人有顯著的臨床效益,而美國FDA2003年核准gefitinib上市,主要用於治療EGFR突變的NSCLC患者(exon 19缺失exon 21 L858R),在2015年將gefitinib當作NSCLC的第一線用藥,並且在全球數十個國家都獲得批准使用[6]。另外,Erlotinib為另一個第一代EGFR-TKIs藥物,其作用機制相似於gefitinib

    不管gefitiniberlotinib被當作第一線或第二線用藥,在臨床上都能改善晚期NSCLC患者的藥物反應率[7],然而第一代藥物也有其副作用,常見副作用包括:皮膚毒性(皮疹、搔癢及乾燥)、腸胃不良反應(腹瀉、嘔吐)及疲勞[8]。儘管如此,第一代TKI使用後經常會有抗藥性的產生,因而限制了個體存活時間的延長(平均中位數延長~14個月),而第一代TKIs也是造成NSCLC患者第二次EGFR突變的主要因素之一。

    其中,超過50%的患者最常發生EGFR T790M的二次突變,這也是導致TKIs抗藥性的主要因素之一[9]EGFR T790M產生後會恢復EGFR上的tyrosine kinase domainATP的親和力,因此Erlotinib無法結合上EGFR,而導致EGFR的訊息路徑繼續被啟動,恢復腫瘤的生長能力(圖一)。因此針對二次EGFR突變的NSCLC患者,第二代及第三代EGFR-TKIs被設計具有更有效抑制EGFR活性及克服EGFR T790M

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圖一、當產生EGFR T790M時,第一代TKIs則無法有效抑制EGFR

-第二代TKIs (afatinibdacomitinib)

    第二代藥物作用機制不同於第一代藥物,其作用主要是結合EGFRcysteine 797上,因此能夠具有更好抑制EGFR活性。Afatinib被批准為NSCLC的第一線用藥,用於EGFR突變之NSCLC患者,在體外試驗顯示Afatinib能夠進行不可逆地抑制EGFR T790M活性,但是在臨床上也發現,Afatinib在有效抑制EGFR T790M活性的使用劑量下,會產生皮膚及腸胃道的毒性[10]

-第三代TKIs (AZD9291HM61713RGF816ASP8273WZ4002)

    第三代藥物一樣也是針對EGFR T790MNSCLC患者,除此之外也能同時有效抑制EGFR exon 19缺失exon 21 L858RNSCLC,跟第一、二代TKIs最大的差異點在於,第三代藥物能在經過第一代藥物治療後產生EGFR T790M突變的患者身上高度進行作用,同時能夠區分突變型的EGFR野生型(wild-type),因此在正常細胞上的野生型EGFR還能維持正常生理功能,所以能夠大幅降低皮膚及腸胃的相關毒性及副作用[11-13]

    統整以上,目前針對NSCLCEGFR設計之TKIs藥物,隨著每一代的進步,對於NSCLC的治療有更好的效果,同時也能有效降低抗藥性副作用,雖然第三代EGFR T790M突變抑製劑有望克服對第一代EGFR-TKI的抗藥性,但將來可能還會產生對第三代藥物產生抗藥性的突變,因此還需要針對第三代產生的抗藥性,開發出新的第四代TKI藥物。

 

參考文獻:

1. Koo D.H., Kim K.P., Choi C.M., Lee D.H., Lee J.C., Lee J.S., et al., EGFR-TKI is effective regardless of treatment timing in pulmonary adenocarcinoma with EGFR mutation, Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 75, 197-206

2. Fan Y., Xu X.Xie C., EGFR-TKI therapy for patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer: a pooled analysis of published data, Onco Targets Ther, 2014, 7, 2075-2084

3. Wang Y.Sun Y., Clinical experiences with molecular targeted therapy in lung cancer in China, Thorac Cancer, 2015, 6, 379-384

4. Maemondo M., Inoue A., Kobayashi K., Sugawara S., Oizumi S., Isobe H., et al., Gefitinib or chemotherapy for non-small-cell lung cancer with mutated EGFR, N Engl J Med, 2010, 362, 2380-2388

5. Sequist L.V., Yang J.C., Yamamoto N., O’Byrne K., Hirsh V., Mok T., et al., Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations, J Clin Oncol, 2013, 31, 3327-3334

6. Cohen M.H., Williams G.A., Sridhara R., Chen G., McGuinn W.D., Jr., Morse D., et al., United States Food and Drug Administration Drug Approval summary: Gefitinib (ZD1839; Iressa) tablets, Clin Cancer Res, 2004, 10, 1212-1218

7. Dhillon S., Gefitinib: a review of its use in adults with advanced non-small cell lung cancer, Target Oncol, 2015, 10, 153-170

8. Terada T., Noda S.Inui K., Management of dose variability and side effects for individualized cancer pharmacotherapy with tyrosine kinase inhibitors, Pharmacol Ther, 2015, 152, 125-134

9. Steuer C.E.Ramalingam S.S., Targeting EGFR in lung cancer: Lessons learned and future perspectives, Mol Aspects Med, 2015

10. Liao B.C., Lin C.C.Yang J.C., Second and third-generation epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in advanced nonsmall cell lung cancer, Curr Opin Oncol, 2015, 27, 94-101

11. Maione P., Sacco P.C., Sgambato A., Casaluce F., Rossi A.Gridelli C., Overcoming resistance to targeted therapies in NSCLC: current approaches and clinical application, Ther Adv Med Oncol, 2015, 7, 263-273

12. Sequist L.V., The role of third-generation epithelial growth factor receptor inhibitors in non-small cell lung cancer, Clin Adv Hematol Oncol, 2015, 13, 147-149

13. Brosseau S., Viala M., Varga A., Planchard D., Besse B.Soria J.C., 3rd generation’s TKI in lung cancer non-small cell EGFR-mutated having acquired a secondary T790M resistance], Bull Cancer, 2015, 102, 749-757

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