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癌症除了常見的基因突變,導致癌細胞異常增生之外,
逐漸另一層面也逐漸受到注目,並引起更多相關的研究,那就是—「
表觀遺傳」。

 

       表觀遺傳又稱為表徵遺傳學,其定義是不改變基因序列的前提下 (相同DNA序列),透過可調控基因活性的機制,例如:DNA甲基化 (DNA methylation)或組織蛋白修飾 (Histone modification),來改變基因的穩定性、基因表達或細胞表現型的變化。【詳細可參閱:表觀遺傳-DNA甲基化及組蛋白修飾

 

       其中,DNA甲基化是指在DNA序列上某些特定區域-胞嘧啶 (Cytosine, 簡稱C) 5’端的碳原子結構上,加上化學基團-甲基(-CH3)而抑制啟動子及轉錄起始點的轉錄作用,使基因表達量下降或不表達。當抑癌基因過度甲基化,則使致癌基因持續表達,可能會促進癌症生成

 

       存在人體內的所有關係就像一個蹺蹺板,當這平衡點被破壞時,也就造就疾病的產生。甲基化另一面也就是去甲基化,參與去甲基化的基因是TET。

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圖一、甲基化與去甲基化過程

 

       Cytosine經DNMT催化進行甲基化轉換為5-mC,經由TET催化成5-hmC、5-fC或5-caC,再經由腺苷脫氨酶 (AID) 及胸腺嘧啶DNA醣基化酶 (TDG) 催化轉換後,利用鹼基去除修復的DNA修復機制,達到去甲基化的作用。當TET基因突變則會使去甲基化的功能喪失進而誘發癌症產生,TET家族中TET2是在癌症中最常突變的,常見癌症類型為惡性血液性腫瘤

 

在惡性血液性腫瘤TET2突變的頻率,如下圖:

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圖二、TET2在不同白血病中突變頻率

 

       由上圖可得知,
            (1)在骨髓性白血病中CMML的頻率是最高的

            (2)在淋巴性白血病中,屬於惡性度較高且有侵略性的AITL及PTCL-NOS突變頻率較高

 

       之前文章陳述過,癌症並非單一基因突變所導致,大多數是兩個甚至多個基因突變;然而,將相同癌症的病患進行統計分析,藉此尋找出在某個癌症中,哪個基因的突變程度最高,以此推估突變基因及癌症之間的關係。例如:AML患者大多數有DNMT3A突變。

 

       在帶有濾泡輔助T細胞病徵的患者,取其骨髓及周邊血液進行檢測,發現與腫瘤組織相同的TET2突變,因此推測帶有白血病前期 (Pre-leukemia) 或淋巴瘤前期 (Pre-lymphoma) 的細胞,再有其他驅動基因突變時,大多演變為MDS、AITL或T細胞淋巴瘤。

 

TET突變後對表觀遺傳的影響

根據實驗結果顯示,當TET突變時,則會有高度甲基化的現象。

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圖三、TET2與甲基化關係

 

 

       因此,在疑似罹患血液性腫瘤時,應同時檢測多個基因,其中應包含TET2及DNMT3A這兩個直接影響甲基化作用的基因,檢測甲基化程度。不管高度甲基化或低度甲基化都非理想狀態,並在確診為惡性血液性腫瘤後,應與醫師討論並採用適當對應的藥物,對病程進行有效地管控,減緩疾病惡化的程度。

 

Golden叔叔

 

 

Reference:

  1. Shigeru Chiba, Int J Hematol. Dysregulation of TET2 in hematologic malignancies, 2017, 105(1):17-22.

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