先講講大家常常可以看到的
野生型基因 (Wild type)
基因型基因 (Genotype)
突變基因 (Mutation gene)
要了解這三者的差異!!
要先帶入等位基因的概念!!
基因知識補給站：
(1)
等位基因 (Alleles):
同一基因的不同版本，簡單說就是一個基因來自父親、一個基因來自母親，所以有2個版本
(2)
基因型基因 (Genotype):
一個個體的所有等位基因，而個體形成所表現出來的外貌或特徵，就是綜合2種基因的表現或表達，又稱作表現型 (Phenotype)
最近許多藝人的小孩出生
媒體就會說父母長的夠帥夠美，基因夠強大---->基因型
小孩是綜合版，一定長的很帥很美---->表現型
(3)
野生型基因 (Wild type): 已被定義的標準基因型
其實個體的基因都是不同的，也就是也還是會發生”基因突變”的情形
但這種基因突變是會促進族群內的個體差異，就是SNP的概念
所以才會形成獨一無二的個體，以應應環境的變遷，提高整個族群的生存率
人算不如天算!!
就算基因再強大，還是會有意外的!!
突變基因 (Mutation gene)就是在說”基因突變”的情形
而基因突變會造成個體無法獨立生存甚至死亡的情況
孫子兵法說：
知彼知己，百戰不殆；不知彼而知己，一勝一負；不知彼，不知己，每戰必敗。
這樣大家知道為什麼都會針對基因突變做研究來了解它!!
所以，我們要”知彼知己，百戰不殆”!!
接著終於要來啟後”TP53突變如何推翻正常TP53的統治，而驅動癌症的形成”了
先來統整一下!!說明正常TP53與突變TP53的拉鋸戰況!!
接下來會按照1-7條路徑~~依序進行介紹!!
圖A. p53可以調控的相關訊息傳路徑
- RRM2b路徑
RR 全酶由兩個 RRM1 (large subunit) 和 RRM2B (small subunit) 所組成。RRM2B，也被稱為 p53R2，RRM2B可以維持DNA的正確性和DNA的代謝，然而詳細機制及功能仍不清楚。在經由氧化壓力或 DNA損傷刺激下，RRM2b會被p53會轉錄後活化或者是被ATM蛋白質活化，來調控細胞週期進行與DNA修復。
野生型p53---會促進調節DNA的生成及分解
突變p53---會增加DNA的合成，來加速癌細胞的增生 (Proliferation)及侵襲 (Invasion)
- SWI/SNF MLL/MOZ路徑
SWI/SNF由多種蛋白構成，可以重塑核小體的組蛋白和DNA之間相互作用的穩定性，增加基因體的穩定性。
MLL是幫染色質的組蛋白加上甲基化 (Methylation)的酵素
MOZ則是幫染色質的組蛋白加上乙醯化(Acetylation)的酵素
當p53突變這2種基因修飾的方式會增加或減少局部基因的表達，導致癌細胞增生，但詳細機制不明。
圖B. MLL/MOZ的作用
野生型p53---可以調控基因轉錄及表觀遺傳
突變p53---調控有利於癌細胞生長的基因轉錄及表觀遺傳，來增加癌細胞的存活!!
- Polo-like kinase-2 (PLK2)路徑
野生型p53---PLK2可以與野生型p53調控細胞週期及基因轉錄及修飾
當DNA受損時，PLK2會促使細胞週期停滯於檢查點，進行DNA的檢查。
相比之下，
突變型p53---增加與PLK2的相互作用，以增加癌細胞的增生。
- PML/PTEN路徑
PML (Promyelocytic leukemia protein) 是組成許多核小體結構所需的腫瘤抑制蛋白，稱為PML核體
已知PML參與程序性細胞死亡、基因組穩定性和控制細胞分裂。
PML突變或損失可能會造成癌症。
腫瘤抑制基因PTEN (或稱MMAC或TEP1)，可以調控細胞生長、分化和維持生存的抑制物，突變後可能引起癌症。
圖C. PTEN促進癌細胞存活
突變型p53---會透過PML及PTEN作用而促進細胞週期的進行!!
- GLUT路徑
GLUT (Glucose transporter)就是葡萄糖運輸蛋白質的簡稱!!
其實有很多種類型!!但在這裡不是重點，就不深究囉!!
調節葡萄糖代謝對於維持健康且正常的細胞是至關重要的，
而癌細胞需要大量攝入葡萄糖來維持快速增生所消耗的能量
因此，適當的葡萄糖調節是野生型p53重要的腫瘤抑制能力之一
野生型p53會
- 抑制葡萄糖運輸蛋白GLUT1和GLUT4的基因表達
- 抑製肝臟中促進糖解作用或糖質新生主要基因的轉錄作用
- 直接調控醣類代謝途徑的酵素
來調控醣類在細胞的使用情形
突變型p53---會提升葡萄糖的代謝作用，以提供癌細胞快速增殖所需養分。
- SREBPs (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins)路徑
脂質供應對於調節細胞分裂和維持生長是至關重要的。
脂肪酸和膽固醇合成中幾乎每一種酵素都受到SREBPs的調節。
SREBPs有2種:
- SREBP-1決定脂肪生成酵素的基因表達，例如: 脂肪酸合成酶
- SREBP-2則調節膽固醇合成
野生型p53---可以透過抑制SREBP-1的基因表達而抑制脂質的累積
突變型p53---會直接與SREBP-1和SREBP-2結合，促進膽固醇及脂肪酸合成酵素的基因表達，而增加脂質在細胞內的累積，來提供癌細胞快速增生所需合成細胞膜的需求。
- NRF2 (Nuclear Factor Erythroid-Related Factor-2)路徑
NRF2是調節氧化還原的轉錄因子，也就是具有抗氧化的功能!!
活性氧在細胞內執行重要的細胞功能，如: 信號傳導，若ROS過量，它們對正常細胞會產生嚴重的損害。
野生型p53---可以控制NRF2對於ROS的反應，NRF2可以調控200個與抗氧化相關基因的表達。
突變型p53---會增加癌細胞對於氧化壓力的耐受度，而增加細胞的存活及生長!!
p53不只會對於DNA的搶救非常在行之外!!
p53也會調控
- DNA的生成及代謝
- 表觀遺傳
- 細胞週期
- 醣類代謝
- 脂質代謝
- 氧化壓力的調節
上述這些p53所調控的生理作用，都與癌細胞的產生及生長息息相關!!
參考資料:
留言列表
基因叔叔講期刊給你聽 (7)
