29P53的搶救措施.jpg

 

不論是環境因素或自身身體的狀態都會導致DNA受損
DNA如果受損的話,體內會產生甚麼相應的處理方式呢?
當然是會進行DNA修復的工作啦!!
其中DNA修復機制中,蛋白質p53占了非常重要的地位呢!


先來回顧p53有哪些功能?

  1. 期刊導讀: TP53突變會導致癌症!!!???
  2. p53家族之介紹
  3. 期刊分享: p53家族 (p53 family)如何影響DNA修復 (DNA repair)及老化 (Aging)
  4. p53在健康及疾病中扮演的角色
  5. 期刊導讀:TP53基因突變會造成p53蛋白質的結構或功能上產生甚麼樣的影響?

p53可以掌控細胞的生死大權包括:

  1. 細胞凋亡 
  2. 細胞老化
  3. 細胞週期
  4. DNA修復


而蛋白質p53,又與基因TP53息息相關(蛋白質p53與基因TP53),
基因TP53發生突變的話,就無法正常調控細胞,隨便細胞愛怎麼樣就怎麼樣囉!!

一大堆長生不老的!! (細胞都不會死,也不會老!!)
一大堆一直長大的!! (細胞週期高度運轉,細胞不斷生長)
一大堆不正常的!!!!! (DNA受損)


 

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圖A. TP53突變造成的結果


講了這麼一大串,開始進入今天的主軸吧~
當DNA送急診時,p53該怎麼搶救呢!!

首先,從這圖B的表格可以看到,p53參與這些DNA修復的機制!!

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圖B. p53在DNA修復機制的重要性


  • p53在DNA修復的作用

當DNA受損時,p53會透過2種路徑被活化!!
1.Transactivation dependent processes: 指透過transactivation區域活化p53

2.Transactivation independent processes: 指不透過transactivation區域活化p53
當DNA受損程度越嚴重,細胞就越有可能直接凋亡或先進行細胞衰老再死亡!!

 

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圖C. p53在DNA修復的作用

註:
(1)transactivation是p53胺基酸序列的某一區域,可以啟動p53的功能!!

(2)紫色的框: Transactivation independent processes會細胞的啟動DNA的修復機制或細胞凋亡!!
(3)藍綠色的框: Transactivation dependent processes會使細胞週期停滯、細胞凋亡及細胞老化!!


  • p53如何修復DNA-紫外光 (UV)引發基因損傷

針對紫外光 (UV)引發的基因損傷,
p53會促進p48DDB2及XPC基因表達(圖D)
生成蛋白質: p48DDB2及XPCC(圖E)

再結合到由UV引發的DNA損傷的位置 (UV-induced cyclobutane pyrimidine dimers, CPDs)進行DNA修復

轉錄因子II (transcription factor (TF)IIH)由XPB及XPD組成,可以將DNA雙股解成單股,當p53與轉錄因子II結合,會促進NER!!(圖F)
若是DNA損傷發生在已經
捲起來的基因序列上,p53則是會與轉錄因子II及p48DDB2結合後,
使p300蛋白質將已經捲起來的基因序列鬆開 (乙烯化)再進行DNA修復!!(圖G)

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圖D. 紫外光誘發的p53對NER的影響

 

 

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圖E. p53對透過轉錄因子影響NER

 

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圖F. p53修復染色絲上的DNA損傷

 

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圖G. NO誘發的p53進行BER


  • p53如何修復DNA一氧化氮(NO)引發基因損傷

暴露於一氧化氮 (NO) 使DNA受損,
會誘導p53抑制DNA glycosytase (會增加突變的產生),
再來進行BER,過程如下:

  1. 刺激並增加APE1 / REF1 (監控基因體完整性的多重功能蛋白質)
  2. 增加OGG1 (促進DNA修復的蛋白質)的活性
  3. 加強DNA聚合酶 (幫助DNA複製的重要酵素)的活性
  4. 加強DNA受損部位的移除

 

 

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圖H. p53透過許多路徑誘發BER


  • p53如何修復DNA一DNA雙鏈斷裂

檢測到DNA雙鏈斷裂後,則會進行同源重組 (HR), RAD51與單鏈DNA結合併置換複製蛋白A (RPA),促進RAD51蛋白質聚合,

p53在其中可以調控RAD51及RAD52蛋白質的聚合,
一旦
同源性DNA辨識成功,RAD54蛋白質可以用來穩定RAD51-ssDNA (單股DNA)複合物,
從而促進這一過程。

根據損傷的程度,p53可以調控同源性基因序列的交換,來促進DNA修復。

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圖I. p53促進同源性DNA修復

 

在這裡問大家一個小小的問題,為什麼DNA雙股斷裂了,還有另外一個雙股的DNA呢?

因為…DNA是雙套 (2N)的唷!!

所以全斷光的話,就GG了!!

 


結論:

當DNA受損時,p53會主導整個DNA受損機制的啟動及運作,
並同時調配其他蛋白質來幫助DNA收復的過程,
若無法進行DNA修復的話,p53也可以掌控細胞的生死大權!!

 

 

 

參考資料: 

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