老化可以定義為正常身體功能的逐漸產生生物性的損傷,並伴隨著對壓力反應的能力降低和顯著的增加發病率和死亡率的風險,這種複雜和多因素參與的老化過程對器官的功能及整個生物體的功能產生直接影響,最終導致健康狀態惡化,其中最具代表性的疾病包括癌症,心血管疾及神經退化性疾病。由於這過程涉及多種的機制,目前希望能更深入地了解老化的分子機制,並期望能應用於延長人類壽命為深遠的目標。
最近已有科學家精確地定義所謂的“老化表型 (Aging phenotype)”將這些標誌分為三個不同的類別:
老化可以定義為正常身體功能的逐漸產生生物性的損傷,並伴隨著對壓力反應的能力降低和顯著的增加發病率和死亡率的風險,這種複雜和多因素參與的老化過程對器官的功能及整個生物體的功能產生直接影響,最終導致健康狀態惡化,其中最具代表性的疾病包括癌症,心血管疾及神經退化性疾病。由於這過程涉及多種的機制,目前希望能更深入地了解老化的分子機制,並期望能應用於延長人類壽命為深遠的目標。
最近已有科學家精確地定義所謂的“老化表型 (Aging phenotype)”將這些標誌分為三個不同的類別:
身體老化的現象引起普羅大眾熱衷於抗老化的活動或醫療行為,例如;醫療美容、再生醫學 (Regenerative medicine)或回春療法 (Rejuvenation medicine)。過去文獻中,科學家利用基因工程的方式使老鼠的粒線體聚合酶 (Mitochondrial polymerase)的校正效率變差,使粒線體DNA在進行合成時容易發生錯誤,實驗結果證實粒線體DNA突變的確會加速老鼠的老化。此外,在端粒酶缺陷的老鼠體內會造成粒線體功能異常,使體內組織萎縮、幹細胞耗盡、器官衰竭及組織無法進行修復的情形產生,最終導致老化,而且有許多研究也發現在百歲人瑞體內的端粒酶的長度與人類壽命有正向關聯性,也就是端粒酶較長的人,整體的健體概況有顯著的改善,且與年齡相關之疾病的發病率普遍較低、認知功能和脂質代謝的狀況較一般長度端粒酶的人有得到明顯的改善。目前已證實粒線體DNA (Mitochondrial DNA, mtDNA)發生突變是主要能夠驅動體內多種系統老化的主要原因之一,在人類老化的過程中,粒線體DNA會由於體內不斷產生氧化壓力所導致的DNA受損或是在DNA進行複製和合成所形成的錯誤配對等原因,導致這些基因序列錯誤,簡單說也就是突變,持續性的在體內的細胞中累積,造成細胞進行性的邁向老化的深淵。
現代慢性疾病主要源於久坐的生活方式和過量的能量攝入,科學家已提出無可置疑的證據表明,運動的確能增加端粒酶活性和減少衰老標誌物 (Senescence markers)的產生 [2],其中,耐力運動 (Endurance exercise)延長了預期壽命,降低了囓齒動物和人類的慢性疾病的風險 [3,4],但其詳細的機制仍是未知的。
研究表明,嬰兒的出生體重受基因的影響,這些基因也與後來發生一系列疾病的風險相關,包括心臟病和第2型糖尿病。
科學家說,出生嬰兒體重之變異有六分之一是取決於基因的不同,而這些基因與成人疾病有高度相關,例如:高血壓,因此這個研究結果證實不僅僅環境因素會影響嬰兒的體型和未來罹患疾病的風險,基因在胎兒發育的過程中也扮演一個至關重要的角色。
3. Cyriac Kandoth, Michael D. McLellan, Fabio Vandin, et al. Nature. 2013; 502:333-339.
致力於RAS致癌基因的相關研究已持續進行了30多年,許多研究團隊研發直接或間接抑制RAS表達的Antagonist,但在臨床上仍然沒有一個能有效治療RAS mutation的方式,主要有兩個原因,第一,RAS蛋白家族中四種主要蛋白質的功能各異,且具多變性;第二,RAS基因序列可能產生的Missense mutation有大於130種的可能性,因此致力於RAS基因序列上Mutation-specific consequence仍為重要的努力方向[1]。
而近年來,研究中發現某些小分子可以透過不同的方式,結合於RAS蛋白上或訊息傳遞路徑中其他蛋白,進而抑制RAS所產生的功能,以下列出幾種抑制RAS活化的方式作說明:
在已開發城市肝癌及大腸癌的發生率及致死率都有降低,但是在許多開發中的國家卻是持續上升,主要的由於不良的生活習慣(如:抽菸、運動及高卡路里食物),而這些國家肺癌及大腸癌的發生率遠高於美國與其他西方國家。而其中又以肺癌為最主要致死的癌症(五年存活率約13-21 %),根據過去的統計資料,抽菸為最主要導致肺癌的風險因子,但除了抽菸外,導致肺癌的因子還包含有:環境因子(Environmental factors)及感受性基因(Genetic susceptibility)。此外,在近期的文獻中,發生在從未吸菸的肺癌病人當(Lung cancer in never smokers, LCINS)中,常常發現有EGFR基因的突變,其次第二常見的原因是居家氡氣的暴露。因此在此篇Review中,主要探討從未抽菸者居家氡氣與肺癌產生之關係,以及與哪些基因多型性(genetic polymorphisms)具有關聯。
根據前一篇文章已知MPN病患的JAK2V617F產生突變,導致JAK/STAT途徑異常活化使癌細胞不斷增生,因此也發展了特異性標拔 (Specific target) JAK/STAT途徑的抑制劑 (Inhibitor),這些抑制劑運用於臨床上,可以有效的改善生存率及病患的生活品質。