以往對抗腫瘤的方式包含手術、放療、化療、標靶治療等，而傳統化療的專一性較低，容易毒殺到其他健康的正常細胞，導致全身性的副作用。因而近期發產出新的第五大療法—免疫療法。免疫治療主要有三個大方向：(1)腫瘤疫苗、(2)細胞治療及(3)免疫檢查點抑制劑[1]。其中，細胞治療又分成兩大類(圖一)，在本篇文章中主要介紹CAR-T的原理及臨床效益。
圖一、細胞免疫療法的分類
CAR-T全名為Chimeric antigen receptor T-cell therapy，中文為嵌合抗原受體 T細胞療法，它不是一種藥物，而是細胞。首先，先簡介一下T細胞，T細胞是一種免疫細胞，主要在人體的功能為負責保護身體並抵抗外來病原的攻擊，而身體裡的T細胞又有不同種類，如：細胞毒性T細胞、輔助T細胞、調節/抑制T細胞及記憶T細胞等，其中細胞毒性T細胞主要的功能為辨識並消滅受感染或突變的細胞。而CAT-T療法就是將無法辨識癌症的T細胞裝上一個名為CAR的雷達，接著細胞毒性T細胞就會像導彈一樣去毒殺腫瘤細胞[2]。
CAR-T的原理
由於癌細胞源自身體正常的細胞，而人體的免疫系統不會攻擊自身組織，因此無法區分正常與癌細胞。在細胞毒性T細胞毒殺細胞或病原時，會先辨識細胞表面是否有兩種蛋白，第一類為組織相容性複合體(major histocompatibility complex, MHC)的蛋白複合體，另一類為共同刺激配體(co-stumulatory ligand)，其主要的作用是通知T細胞進行攻擊[1]。利用基因工程讓模擬單株抗體結構(用於辨識抗原)的片段表現在T細胞受體上(T cell receptor, TCR)，同時再加上共同刺激因子(costimulating factor)，因此不需要透過樹突細胞來活化，直接讓T細胞活化具有攻擊癌細胞的能力(圖二)[3]。
圖二：CAR-T細胞免疫治療的原理
CAR-T的流程
主要包含：分離、基因編輯、擴增、回輸及監控(圖三)[1]
圖三：CAR-T細胞免疫治療的流程
1. 分離：抽血並分離出病人的T細胞。
2. 基因編輯：透過基因工程，利用病毒將目標基因片段送入T細胞當中，使T細胞表面表現能夠辨識腫瘤特異性分子的片段，就像替T細胞裝上雷達(CAR-T)來辨識腫瘤細胞。
3. 擴增：利用包覆特殊蛋白的磁珠來結合CAR-T細胞後，活化CAR-T細胞進入擴增狀態，增加T細胞的數量。
4. 回輸：將CAR-T細胞分離並純化，以一定數量的CAR-T細胞輸入病人體內，辨識並且毒殺腫瘤細胞。
5. 監控：觀察輸入CAR-T細胞是否有產生不良反應或副作用，密切監控病人的生命特徵。因為CAR-T是一個活的細胞，具有複製、分裂、老化、死亡及其他細胞生理特性，因此相對化療藥物或單株抗體，更需要嚴格的監控。
CAR-T目前在臨床的效益
2012年，美國有個罹患B細胞急性淋巴性白血病並且二度復發的小女孩艾蜜莉，當時賓州大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗，艾蜜莉成為第一個CAR-T治療的臨床病人，治療的過程中儘管有發燒、嘔吐、喘、血壓降低等症狀，但最後艾蜜莉存活下來，這也讓全世界對CAR-T細胞免疫療法發起研究的熱潮。
在2014年美國賓州大學在《新英格蘭醫誌》期刊中發表第一、二期臨床試驗結果，在30個復發性急性淋巴性白血病人給予CAR-T細胞治療後，有90%的患者達到緩解，在半年後73%的患者無復發的情形[4]。在2015年另一項《新英格蘭醫誌》研究期刊顯示，以CAR-T細胞治療B細胞急性淋巴性白血球病後，65%的患者存活時間超過6個月[4]。CAR-T細胞治療相對於傳統治療具有更高的療效。
目前在全球有許多藥廠投入CAR-T的臨床試驗，較為知名的包含：諾華、Kite、Juno等(圖四)，其中諾華藥廠(Novartis)生產的產品Kyrmiah (tisagenlecleucel)已於2017年8月30日獲得美國FDA核准，成為第一款CAR-T細胞療法，用於治療B細胞淋巴性相關癌症(B-ALL、B-CLL及B-NHL等)[4]。
圖四：全球投入CAR-T細胞治療的大藥廠
現階段CAR-T細胞治療以血液相關腫瘤為主，而其他的固態腫瘤，如：腦癌、胰臟癌等還在試驗當中。然而，CAR-T細胞治療也有缺點，其中一個為副作用，最常見的副作用為細胞激素釋放綜合症(cytokine release syndrome, CRS)，在臨床上有造成死亡的案例，另一個缺點為成本高，CAR-T細胞治療在美國上市後，藥廠公布定價為每次治療475,000美元，相當於一千四百二十多萬台幣(只需一次療程)，再加上每年免疫檢查點抑制劑也要超過300萬台幣(按年累計)，醫藥費也非常可觀[4]。
因此，CAR-T細胞療法不管是技術或是成本還有許多能夠改善的空間，希望在未來有更多的技術突破，讓束手無策的癌症患者多一個治療的希望。
參考文獻：
1. 台灣精準醫學學會http://www.tpms.org.tw/2018/01/25/car-t/
2. H. Spectrum http://t.cn/EvWaWUH
3. 康健雜誌http://topic.commonhealth.com.tw/cancer/article_b09.aspx
4. 財團法人全民健康基金會http://t.cn/EhUZBiJ
5. 經濟日報https://money.udn.com/money/story/10161/3191481
留言列表
基因叔叔講期刊給你聽 (7)
