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         RAS參與在許多不同的訊息傳遞路徑中。

         當RAS突變時,會一直處於和GTP結合的狀態 (GTP-bound state),這個時候的RAS會處在一個極度活耀的狀態,這時會產生致癌的訊號 (圖一)~~

 

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圖一、正常和致癌情況下RAS的活化狀態

 

       RAS可能和多種不同的作用蛋白反應,進而啟動下游的RAS訊息路徑,當不同的路徑被啟動了,會產生細胞不同的生理變化 (圖二):

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圖二、RAS活化啟動下游多條訊息傳遞路徑

 

1. RAF-MEK-MAPK:這條訊息傳遞路徑啟動後,會活化轉錄因子ETS家族,這些轉錄因子進入細胞核內,進一步開啟細胞週期 (Cell cycle)運行相關的蛋白表達,促使細胞大量增生,而大量異常的增生的細胞就是腫瘤細胞強大的特性之一~~

 

2. PI3K-AKT:AKT是個蛋白激酶 (又稱為Protein kinase B, PKB),主要的工作就是將許多的蛋白質進行磷酸化,就像是把特定的蛋白質標誌”磷酸根”這個標籤,標誌的蛋白質有:p27、Tuberous sclerosis (TSC1)、TSC2、Bcl-2 antagonist of cell death (BAD)等等,眾多的蛋白質被標記了之後,他們的功能會受到抑制,進而直接或者間接地促使細胞存活、生長、增生及轉移,當RAS突變使得這條路徑不斷被啟動,腫瘤細胞也會跟著大量生長、增生及轉移,那可就大事不妙了~~

 

3. RALGDS (Ral guanine nucleotide dissociation stimulator):RAS也會活化一些小的GTP酶 (Small GTPsae),像是RALA及RALB,最近有科學家發現這條路徑的活化,與人類胰臟癌產生有關。

 

4. TIAM1 (T-cell lymphoma invasion and metastasis-inducing protein 1):調控細胞骨架的活性,因此可以進而調控細胞轉移能力。

 

5. PLC (Phospholipase C):影響細胞中內質網的通道蛋白開關,進而影響鈣離子流動到細胞質中,當細胞質的鈣離子濃度上升,會促使許多酵素蛋白的活化~~目前有研究顯示,這條路徑可能會影響胃腺癌細胞的轉移~~

 

6. RIN1 (RAS and Rab interactor 1):調控細胞的胞吞作用 (Endocytosis),細胞常透過胞吞或胞飲等作用來補充營養及能量,就像我們平常吃吃喝喝一樣,但是呢~~一旦這個作用發生在癌細胞,癌細胞們狂妄地吃吃喝喝壯大自我,當然也就幫助腫瘤的形成和生長~~目前有科學家已經發現這和膀胱癌、腸癌、血癌等癌症的發生有很大的關係~~

 

       一個RAS突變,就能引動這麼多條的訊息傳遞路徑被啟動,影響細胞產生不同的作用,那細胞裡面如果不只RAS突變,那不就會進行更多更複雜的訊息網絡和細胞變化嗎?所以說~~一顆細胞裡面的運作狀態還真是有著大學問,有著複雜精密的調節系統在裡頭呢!

 

 

Edited by Perfect叔叔

 

參考資料:

1. Norbert Berndt, Andrew D. Hamilton, et al. Nature Reviews Cancer 2011; 11, 775-791.

2. Julian Downward. Nature Reviews Cancer 2003; 3, 11-22.

3. Neil VasanJulie L. Boyer and Roy S. Herbst. Clinical Cancer Research 2014; 20(15), 3921-30.

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