血管新生 (Angiogenesis)是人體生長、發育、組織器官形成過程中常見的一個重要過程,同時也會影響組織病變及各種疾病,例如:傷口癒合、腦中風、心血管疾病、糖尿病等,同時更參與了腫瘤生長和轉移

        當腫瘤細胞生長時缺乏血液中營養物質供應,腫瘤只能生長至約1-2 mm3之體積大小,最後細胞會進入Apoptosis或Necrosis的細胞死亡過程,一旦血管新生後有充足養分,腫瘤便會擴大生長範圍。

腫瘤血管新生包含四大步驟:
(1) 組織基底膜會產生局部缺口並形成缺氧 (Hypoxia)環境;
(2) 血管新生因子 (Angiogenic factor)會被分泌並進一步活化內皮細胞;
(3) 血管內皮細胞會穩定大量地增生;
(4) 整個血管新生過程皆持續受到Angiogenic factor調控。

腫瘤細胞生長過程中缺乏營養或缺氧時便會啟動血管新生機制,此過程同時會受到不同分子活化及抑制,調控腫瘤血管新生的Angiogenic factor包含:
Vascular endothelial growth factor (VEGF)、Basic fibroblast growth factor (bFGF)、Angiogenin、Transforming growth factor-α (TGF-α)、TGF-β、Tumor necrosis factor-α (TNF-α)、Platelet-derived endothelial growth factor (PDGF)、Granulocyte colony-stimulating factor、Placental growth factor、Interleukin-8 (IL-8)、Hepatocyte growth factor (HGF) 及 Epidermal growth factor (EGF)。
其中,VEGF-VEGF Receptor (VEGFR)是最常見啟動血管新生路徑的Angiogenic factor[1, 2]

       腫瘤細胞從血管中獲取營養後,會大量製造VEGF並分泌至週圍的腫瘤組織中,能夠與血管內皮細胞表面表達的VEGFR結合,進一步活化血管內皮細胞核內的訊息傳遞 (圖一),並大量合成Metalloprotease (MMP)。MMP會分解細胞外基質 (Extracellular matrix) 中的蛋白及多醣類,內皮細胞便會移動至受分解的細胞間隙中進行細胞分裂並移動至其他鄰近組織中,進一步排列形成中空管狀結構,並與週圍Adhesion factor (例如:Intergrin-α、Intergrin-β)共同形成成熟的血管[1-3]

RAS vs angiogenesis.png

圖一、腫瘤細胞分泌VEGF促使血管內皮細胞之血管新生作用[3]

       腫瘤細胞可以藉由不同的Receptor接收刺激訊號,進而活化下游的訊息傳遞路徑,最後促使血管新生相關的基因表達,其中,RAS為細胞膜鄰近之訊號分子,因此RAS活化可以進一步促使下游路徑的開啟,進而造成血管新生而供給腫瘤細胞養分,幫助腫瘤細胞的生長及增生[4,5] (圖二)。另外有文獻指出,當KRAS oncogene突變時,RAS蛋白持續活化,可以增加下游VEGF的表達而幫助腫瘤血管新生[6]。 然而,RAS並非主要促進VEGF表達的蛋白分子,這個過程還包含了多條訊息傳遞路徑啟動來共同調控 (圖二)。

RAS之下游基因轉錄.png

圖二、RAS參與調節血管新生之訊息傳遞

       RAS能夠透過下游訊息傳遞路徑開啟及活化,進而幫助血管新生的過程,但是RAS位於訊號傳遞上游,幫助腫瘤血管新生主要為間接影響,因此通常抑制腫瘤血管新生仍會透過直接抑制下游VEGF或相關Angiogenic factor的表達來抑制腫瘤血管生成。

 

參考文獻:

  1. Nishida N., Yano H., Nishida T., et al. Angiogenesis in cancer. Vascular Health and Risk Management 2006; 2(3):213-219.
  2. Ziyad S., Iruela-Arispe M.L. Molecular mechanisms of tumor angiogenesis. Genes Cancer 2011; 2(12):1085-96.
  3. Chun-Ki KimYoon Kyung ChoiHansoo Lee, et al. The Farnesyltransferase Inhibitor LB42708 Suppresses Vascular Endothelial Growth Factor-Induced Angiogenesis by Inhibiting Ras-dependent Mitogen-Activated Protein Kinase and Phosphatidylinositol 3-Kinase/Akt Signal Pathways. Molecular Pharmacology 2010; 78 (1):142-150.
  4. Sara M Weis and David A Cheresh. Tumor angiogenesis: molecular pathways and therapeutic targets. Nature Medicine 2011; 17:1359–1370.
  5. Yuliya Pylayeva-Gupta1, Elda Grabocka1, and Dafna Bar-Sagi. RAS oncogenes: weaving a tumorigenic web. Nat Rev Cancer 2013;11(11): 761–774.
  6. Futoshi Okada, Janusz W. Rak, Brad St. Croix, et al. Impact of oncogenes in tumor angiogenesis: Mutant K-ras up-regulation of vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor is necessary, but not sufficient for tumorigenicity of human colorectal carcinoma cells. Proc Natl Acad Sci 1998;95(7):3609–3614.

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