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RAS家族

HRASNRASKRAS三個致癌基因 (Oncogene)皆屬於RAS GTPase family中的一員,
這個蛋白家族所調控的訊息傳遞路徑會參與不同的生理功能調控,
包含:
細胞週期運行 (Cell cycle progression)
細胞生長 (Cell growth)
細胞移動 (Cell migration)
細胞骨架改變 (Cytoskeleton change)
細胞凋亡 (Apoptosis)、
老化 (Senescence)等。


其中,
RAS蛋白表達會經由RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑參與
細胞增生 (Cell proliferation)細胞分化 (Cell differentiation)細胞存活 (Cell survival )


訊息傳遞路徑

 

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圖一、RAS-RAF-MAPK的訊息傳遞路徑

上圖RAS-RAF-MAPK的訊息傳遞路徑,
在許多癌症中都會以這樣的方式表現,如上圖提到的:
RAS
胰臟癌(pancreatic cancer) 90%
甲狀腺癌(Papillary thyroid cancer) 60%
大腸癌(Colon cancer) 50%
非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer) 30%

RAF(
圖中提到B-Raf基因)
皮膚癌(Melanoma) 70%
甲狀腺癌(Papillary thyroid cancer) 50%
大腸癌(Colon cancer) 10%

單單RAS-RAF-MAPK這個路徑就有這麼多種癌症(關聯性還十分高!)
所以接下來我們來共同探討RAS基因相關的癌症有哪一些?


RAS基因相關的癌症

表一、HRASNRASKRAS於不同癌症中比率

可以從論文整理的表格中發現,與RAS家族相關的癌症竟然有這麼多種!
KRASNRASHRAS三種基因也各自在不同的癌症中有不同的意義,
如:
(1)NRAS血癌(Leukemias)
(2)
KRAS胰臟癌(Pancreas)
(3)
HRAS軟組織增生(Soft tissue)等等

有發現奇怪的事情嗎?
KRAS在多項癌症中竟然都有很突出的表現()
也因如此許多學者將KRAS歸類為最不好的致癌基因

而講到基因突變後帶來的風險,便一定要探討的是RAS基因家族的突變熱點(Hot Spot)
一家人一條心,整個RAS家族的熱點都相同,主要為(G12,G13)(Q59,Q61)(K117)(A146)
下圖即為論文探討RAS基因家族中的突變熱點(此圖僅探討G12,G13,Q61)的突變比率:

圖二、HRASKRASNRASG12G13Q61位點突變比率

可以明顯的看出:
(1)HRASKRASG12這個熱點的突變機率較高
(2)NRAS則是Q61


RAS突變如何影響細胞生理功能而造成癌症發生

既然知道了相關的疾病和突變熱點,那RAS突變如何影響細胞生理功能而造成癌症發生呢?

RAS突變後會間接促使細胞週期調節蛋白CyclinD1-CDK4CyclinD1-CDK6兩種複合體的作用,
同時間接抑制Cyclin-dependent kinase inhibitor (CKI)家族中p27的作用,
使得CyclinD1-CDK4CyclinD1-CDK6兩種複合體幫助RB蛋白磷酸化,
促使細胞週期運行由G1時期運行至S時期而造成細胞不斷增生。

圖三、RAS突變造成細胞增生示意圖

若增生的細胞已經癌化,便會開啟後續一發不可收拾的疾病進程,
因此RAS基因家族在許多癌症中扮演著相當重要的角色。
而在現今,RAS家族的基因鑑別診斷在病理與臨床上已有許多不同的應用,
甚至與部分癌症的治療計畫相關,是相當重要的致癌基因!

但壞人雖壞還是有教化可能的(),在往後隨著生物科技和醫療技術的發達,
也許能透過監控RAS基因家族是否突變,在早期就發現受檢者的癌化風險,
到時候我們也許便可以用便宜的價格,取得自己的癌症風險,早期發現、治療,
祝福大家的RAS基因家族都能夠乖乖地不要使壞!

 

Reference

1. Alberto Fernández-Medarde and Eugenio Santos. Ras in Cancer and Developmental Diseases. Genes & Cancer 2(3) 344–358; 2011.

2. Y Pylayeva-Gupta, et al. RAS oncogenes: Weaving a tumorigenic web. Nat Rev Cancer 11(11):761-74; 2011.

 

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