RAS家族
HRAS、NRAS及KRAS三個致癌基因 (Oncogene)皆屬於RAS GTPase family中的一員，
這個蛋白家族所調控的訊息傳遞路徑會參與不同的生理功能調控，
包含：
細胞週期運行 (Cell cycle progression)、
細胞生長 (Cell growth)、
細胞移動 (Cell migration)、
細胞骨架改變 (Cytoskeleton change)、
細胞凋亡 (Apoptosis)、
老化 (Senescence)等。
其中，
RAS蛋白表達會經由RAS-RAF-MAPK訊息傳遞路徑參與
細胞增生 (Cell proliferation)、細胞分化 (Cell differentiation)及細胞存活 (Cell survival )。
訊息傳遞路徑
圖一、RAS-RAF-MAPK的訊息傳遞路徑
上圖RAS-RAF-MAPK的訊息傳遞路徑，
在許多癌症中都會以這樣的方式表現，如上圖提到的：
RAS：
胰臟癌(pancreatic cancer) 90%、
甲狀腺癌(Papillary thyroid cancer) 60%、
大腸癌(Colon cancer) 50%、
非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer) 30%
RAF(圖中提到B-Raf基因)：
皮膚癌(Melanoma) 70%
甲狀腺癌(Papillary thyroid cancer) 50%
大腸癌(Colon cancer) 10%
單單RAS-RAF-MAPK這個路徑就有這麼多種癌症(關聯性還十分高！)，
所以接下來我們來共同探討RAS基因相關的癌症有哪一些？
RAS基因相關的癌症
表一、HRAS、NRAS及KRAS於不同癌症中比率
可以從論文整理的表格中發現，與RAS家族相關的癌症竟然有這麼多種！
而KRAS、NRAS、HRAS三種基因也各自在不同的癌症中有不同的意義，
如：
(1)NRAS在血癌(Leukemias)
(2)KRAS在胰臟癌(Pancreas)
(3)HRAS在軟組織增生(Soft tissue)等等
有發現奇怪的事情嗎？
KRAS在多項癌症中竟然都有很突出的表現(！)，
也因如此許多學者將KRAS歸類為最不好的致癌基因。
而講到基因突變後帶來的風險，便一定要探討的是RAS基因家族的突變熱點(Hot Spot)，
一家人一條心，整個RAS家族的熱點都相同，主要為(G12,G13)、(Q59,Q61)、(K117)、(A146)，
下圖即為論文探討RAS基因家族中的突變熱點(此圖僅探討G12,G13,Q61)的突變比率：
圖二、HRAS、KRAS及NRAS於G12、G13、Q61位點突變比率
可以明顯的看出：
(1)HRAS、KRAS在G12這個熱點的突變機率較高
(2)NRAS則是Q61。
RAS突變如何影響細胞生理功能而造成癌症發生
既然知道了相關的疾病和突變熱點，那RAS突變如何影響細胞生理功能而造成癌症發生呢？
RAS突變後會間接促使細胞週期調節蛋白CyclinD1-CDK4或CyclinD1-CDK6兩種複合體的作用，
同時間接抑制Cyclin-dependent kinase inhibitor (CKI)家族中p27的作用，
使得CyclinD1-CDK4或CyclinD1-CDK6兩種複合體幫助RB蛋白磷酸化，
促使細胞週期運行由G1時期運行至S時期而造成細胞不斷增生。
圖三、RAS突變造成細胞增生示意圖
若增生的細胞已經癌化，便會開啟後續一發不可收拾的疾病進程，
因此RAS基因家族在許多癌症中扮演著相當重要的角色。
而在現今，RAS家族的基因鑑別診斷在病理與臨床上已有許多不同的應用，
甚至與部分癌症的治療計畫相關，是相當重要的致癌基因！
但壞人雖壞還是有教化可能的(笑)，在往後隨著生物科技和醫療技術的發達，
也許能透過監控RAS基因家族是否突變，在早期就發現受檢者的癌化風險，
到時候我們也許便可以用便宜的價格，取得自己的癌症風險，早期發現、治療，
祝福大家的RAS基因家族都能夠乖乖地不要使壞！
Reference：
1. Alberto Fernández-Medarde and Eugenio Santos. Ras in Cancer and Developmental Diseases. Genes & Cancer 2(3) 344–358; 2011.
2. Y Pylayeva-Gupta, et al. RAS oncogenes: Weaving a tumorigenic web. Nat Rev Cancer 11(11):761-74; 2011.
Edited by Perfect叔叔
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