p53家族由一組轉錄因子 (Transcription factors)組成，成員有p53、p63及p73，這個家族的整體蛋白質結構從黑腹果蠅到人類被高度的保留。
p53家族的共同基因結構由三個主要結構域 (Domain)構成：
- N-末端反式激活結構域 (N-terminal transactivation domain, TAD)
- 中心DNA結合結構域 (Central DNA-binding domain, DBD)
- 寡聚化結構域 (Oligomerization domain, OD)
圖A. p53基因序列
p53之功能：
研究者將小鼠的p53去除 (p53 - / -)後，小鼠仍正常發育，但具有非常高的腫瘤轉化傾向，也加速自發性腫瘤的形成和增強腫瘤的轉移，過去文獻也已經證實p53體細胞突變幾乎可以在三分之二的人類癌症中發現，因此，p53與癌症的生成有關鍵性的功用。而p63和p73在癌症中很少突變。p53可以促進幾種抗氧化基因的表達，在衰老的機制中可以同時扮演增加及減少氧化壓力的兩種作用，於觸發細胞凋亡的途徑中，最相關的一種是通過激活p53調節的細胞凋亡調節劑 (p53 upregulated modulator of apoptosis, PUMA)，只透過BH3蛋白來啟動粒線體途徑誘導細胞凋亡，此外，p53也可以通過促進其他促凋亡蛋白的轉錄與其他監管機構聯合誘導凋亡，例如，NOXA通過p53與p18 / Hamlet的複合物與其啟動子的結合而被轉錄，有趣的是，並不是所有的p53下游執行者都是細胞凋亡的執行者，例如Slug (SNAI2)是對腫瘤轉移重要的上皮間質轉化(EMT)過程的關鍵調節物，但是其又是PUMA的阻遏物，可以阻止後者基因的促凋亡活性。p63和p73在細胞凋亡中的作用與p53的促細胞凋亡的功能重疊，但p63和p73是需要p53活化而啟動p53依賴性細胞凋亡 (p53 dependent cell apoptosis)。
圖B. p63基因序列
p63之功能：
研究者將小鼠的p63去除 (p63 - / -)後，小鼠表現型呈現四肢截斷、顱面異常和出生後由於脫水而導致早死、無法完整的形成皮膚和其他上皮組織，證實p63在表皮形成中扮演著關鍵角色。此外，p63的缺失也可以通過降低間充質-上皮轉化 (Mesenchymal-epithelial transition, MET)及多能性基因 (Puripotency genes)的表達來影響胚胎的生成及發育。有趣的是，p63雜合 (p63 +/-)小鼠有壽命較短和加速老化的現象。最近的研究發現p63會促進受損的卵母細胞被清除的作用，p63也可控制GLS2的表達來啟動抗氧化的途徑。
圖C. p73基因序列
p73之功能：
研究者將小鼠的p73去除 (p73 - / -)後，小鼠能夠存活下來，但有嚴重的神經系統缺陷，包括腦積水、海馬體發育不全、費洛蒙感受路徑 (Pheromone sensory pathways)和慢性炎症異常，p73被證實在神經幹細胞維持和阻止過早的組織分化中為調控的必要條件，此外，p73另一個獨特的作用是在巨噬細胞介導的先天免疫反應，p73也可透過調節粒線體的狀態來防止ROS累積以減緩老化。
圖D. p53家族之功能簡圖
p53家族會被細胞壓力、過度增殖信號和發育刺激活化，p53家族與其他細胞信號網絡聯絡以適當的決定細胞的命運，通過選擇不同轉錄程序來執行可逆式的細胞週期停滯、不可逆的細胞週期 (分化或衰老)或凋亡性細胞死亡。p53作為腫瘤抑制劑的作用通常歸就於其通過誘導細胞週期停滯或細胞凋亡來阻止癌前細胞或癌細胞的增殖能力，而 p53的親屬p63和p73在一定程度上具有p53的腫瘤抑制活性，但在胚胎發育和分化調控也佔有必要地位。
參考文獻：
- Sara Nicolai, et al. 2015. DNA repair and aging: the impact of the p53 family. AGING. Vol. 7 No.12.
- Thorsten Stiewe. 2007. The p53 family in differentiation and tumorigenesis. NATURE REVIEWS. VOLUME 7.
- Johanna Pflaum, Sophie Schlosser and Martina Müller. 2014. p53 family and cellular stress responses in cancer. Frontiers in Oncology. Volume 4.
留言列表
基因叔叔講期刊給你聽 (7)
