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The detection and significance of EGFR and BRAF in cell-free DNA of peripheral blood in NSCLC
Oncotarget, 2017, Vol. 8, (No. 30), pp: 49773-49782

    在近期的研究證實EGFR-TKIs能夠有效地用於治療NSCLC,並且病人的預後、對藥物的反應以及生活品質都有顯著的改善[1,2],然而在臨床上利用組織檢體檢測driver mutation顯示許多不足的地方。

(1)根據IPASS與INTEREST研究單位資料統計顯示,約只有35.9% (437/1217)及20.3% (297/1466)的晚期非小細胞肺癌患者具有適合用於檢測的活檢組織 [3,4]

(2)由於異質性(heterogeneity),因此無法利用一個或兩個的活檢來代表整個腫瘤的分子訊息(molecular information)[5]

(3)由於腫瘤的治療是根據腫瘤生長的情況,所以需要在治療的過程中動態及即時的監控腫瘤基因的狀態與突變與否,但反覆的侵入性取活檢會增加治療風險且不切實際。

 

    近20年許多科學家都致力於cfDNA的研究,並發現癌症患者血漿中的cfDNA含有代表整個腫瘤基因組的特性[6,7]。舉例來說,根據歐洲藥品管理局(EMA)之藥用產品委員會(CHMP)的建議,使用Iressa® (gefitinib)治療NSCLC前,循環腫瘤DNA (ctDNA)偵測EGFR突變被允許用於預測藥物的反應結果(在沒有腫瘤檢體的情況下)[8],此外,cfDNA也被用於動態監控腫瘤的抗藥基因突變情形[9]。因此可知,在臨床實踐中需要高靈敏度、專一性、便利性及經濟性的檢測方式,而cfDNA則提供了一個選擇的方向。

 

    此實驗收集107例肺腺癌患者血漿檢體及福馬林固定之石蠟包埋檢體,利用CastPCR檢測EGFR(c.2235_2249del,c.2236_2250del,c.2369C> T p.T790M,c.2573T> G p.L858R)和BRAF(c.1406G> C p.G469A,c.1799T> A p.V600E,c.1781A> G p.D594G)的突變情形。在實驗中將組織包埋檢體設為標準(gold standard),並將血漿檢體得到的結果與組織包埋檢體做比較,分析其靈敏度、特異性、一致性、陽性預測值(PPV)及陰性預測值(NPV)。

 

    結果顯示,透過CastPCR的檢測(表一),在EGFR偵測組其靈敏度、特異性、一致性、PPV及NPV各別為56.4% (31/55)、94.2% (49/52)、74.8% (80/107)、91.2% (31/34)及67.1% (49/73)。而在BRAF偵測組其靈敏度、特異性、一致性、PPV及NPV各別為28.6% (2/7)、93.0% (93/100)、88.8% (95/107)、22.2% (2/9)及94.9% (93/98)。而值得注意的是,在EGFR突變中p.L858Rp.T790M的特異性和PPV都達100% (表二)。

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表一、比對cfDNA與組織檢體EGFR與BRAF突變的偵測結果

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表二、比對cfDNA與組織檢體在不同EGFR突變的偵測結果

    透過cfDNA偵測患者EGFRBRAF的突變情形,能夠提供醫師臨床用藥參考,同時也能減少取活檢的次數,大幅度地降低成本與風險,同時也能讓需要的民眾患者能做適當的篩檢或監控,增加癌症的預防治療

 

Adited by A-Kai

參考資料:

1. Kwong A, Shin VY, Au CH, Law FB, Ho DN, Ip BK, Wong AT, Lau SS, To RM, Choy G, Ford JM, Ma ES, Chan TL. Cancer Res. 2016.

2. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H, Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S, Hirano H, et al. N Engl J Med. 2010; 362:2380–2388.

3. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose Y, Nishiwaki Y, Ohe Y, Yang JJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361:947–957.

4. Kim ES, Hirsh V, Mok T, Socinski MA, Gervais R, Wu YL, Li LY, Watkins CL, Sellers MV, Lowe ES, Sun Y, Liao ML, Osterlind K, et al. Lancet. 2008; 372:1809–1818.

5. de Bruin EC, McGranahan N, Mitter R, Salm M, Wedge DC, Yates L, Jamal-Hanjani M, Shafi S, Murugaesu N, Rowan AJ, Gronroos E, Muhammad MA, Horswell S, et al. Science. 2014; 346:251–256.

6. Chan KC, Jiang P, Zheng YW, Liao GJ, Sun H, Wong J, Siu SS, Chan WC, Chan SL, Chan AT. Clin Chem. 2013; 59:211–224.

7. Leary RJ, Sausen M, Kinde I, Papadopoulos N, Carpten JD, Craig D, O’Shaughnessy J, Kinzler KW, Parmigiani G, Vogelstein B. Sci Transl Med. 2012; 4:162ra154.

8. Thierry AR, El Messaoudi S, Gahan PB, Anker P, Stroun M. Cancer Metastasis Rev. 2016; 35:347–376.

9. Murtaza M, Dawson SJ, Tsui DW, Gale D, Forshew T, Piskorz AM, Parkinson C, Chin SF, Kingsbury Z, Wong AS. Nature. 2013; 497:108.

 

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