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Journal：Science

IF：34.661

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      在歐美國家，約有大於50 %的大腸直腸癌患者的癌細胞具有KRAS或BRAF突變，其中，大約40 %有KRAS突變，約10 %則有BRAF突變[1]。BRAF是KRAS訊息傳遞路徑的下游蛋白分子之一，而KRAS上游則是上皮細胞生長因子接受器 (Epidermal growth factor; EGFR)，因此細胞訊息傳遞路徑由接受器EGFR接收了生長因子的訊號刺激之後，會往細胞內傳遞訊號而活化KRAS及BRAF，由此可以推論，當KRAS及BRAF突變而一直處於活化狀態，儘管抑制了EGFR訊號接收，也無法阻擋下游路徑的啟動了。臨床研究也指出，KRAS及BRAF突變的腫瘤細胞，往往對EGFR的標靶治療藥物產生抗性，對藥物的反應率 (Response rate)較低，而目前仍沒有一個能夠有效治療KRAS突變的藥物，導致這類型的患者常常為疾病所苦，因此許多科學家積極地尋找能有效對抗KRAS及BRAF突變細胞的方法。   

在這篇論文中作者發現，當KRAS及BRAF突變的大腸直腸癌細胞暴露於高濃度的維生素C的生長環境中，這些細胞的生長可以有效的被抑制，甚至能夠被殺死。作者利用一連串的實驗設計並反覆驗證了這樣的情形：這是由於這一種突變類型的大腸直腸癌細胞會過度表達 (Overexpression)葡萄糖載體蛋白GLUT1(Glucose transporter)，增加對Dehydroascorbate (DHA)的吸收作用，而DHA是氧化形式的維生素C，增加DHA的吸收會造成細胞的氧化壓力，因此細胞內的DHA會透過還原機制再被還原成維生素C，但是，細胞在這樣的還原過程中，會同時產生ROS，過多的ROS累積在細胞內會抑制GAPDH的形成，GAPDH是細胞糖解作用產生能量的過程中重要的酵素，因此一旦GAPDH受到抑制，細胞能量代謝受阻，便會促使細胞進入死亡。    

論文中，作者利用一連串的實驗設計反覆驗證這個論點，以下列出一部分作者的實驗設計和結果：

 結果一：

  1. KRAS和BRAF突變的細胞株會過度表達葡萄糖載體蛋白GLUT1。
  2. KRAS和BRAF突變的細胞株 (HCT116及VACO432)會大量吸收 (Uptake)DHA，結果比沒有突變的細胞株 (Wild type, WT)更明顯。 
  3. 當GLUT1這個載體蛋白的功能受到抑制劑抑制後，突變細胞株對DHA的吸收情形便下降了。
  4. 偵測細胞內部的DHA含量，突變的細胞株也較沒有突變的細胞株明顯更多。

        這些實驗數據代表，在細胞實驗中，具有KRAS和BRAF突變的細胞株過度表達GLUT1後，會利用GLUT1大量吸收DHA至細胞內部 (圖一)。

Vit C-1.png

            圖一、結果一

 

結果二：

  1. KRAS和BRAF突變的細胞株吸收DHA之後，生長情形受到抑制。
  2. DHA被還原成一般形式的維生素C後，突變細胞株及沒有突變細胞株的生長情形沒有明顯變化。
  3. 利用動物實驗模式，於裸鼠後背部打入突變細胞株，再分成控制組及以維生素C (4g/kg)處理的組別，結果發現維生素C進入體內形成DHA後，可以有效抑制大腸直腸癌腫瘤的生長。
  4. 利用KRASG12D之動物模式，同樣以維生素C (4g/kg)處理後，能夠有效抑制體內大腸瘜肉的產生。

           這些結果表示，在細胞實驗中，突變細胞會大量吸收DHA進而抑制細胞生長；於兩種動物模式中作者觀察到，維生素C打入老鼠體內形成DHA後進入腫瘤中，能夠有效抑制大腸直腸癌腫瘤及息肉產生 (圖二)。

Vit C-2.png

        圖二、結果二

        作者發現以上的現象之後，接著近一步分析造成這些現象的相關機制，偵測基因及蛋白質表達的情形去分析細胞內部啟動的機制後發現，DHA吸收進入進胞內，會被還原成維生素C，過程中同時誘發ROS產生及大量累積，進而抑制GAPDH蛋白生成，使得細胞內糖解作用受阻，能量代謝反應被阻斷後，最後造成腫瘤細胞死亡 (圖三)。

Vit C-3.png

圖三、維生素C抑制大腸直腸癌腫瘤生長的機制

                                                                                                                                                                                                                                                                                                          

        一般認為攝取維生素C能夠促進健康，是由於維生素C具有抗氧化的能力，可以防止正常細胞被破壞。然而，本篇論文提出另一種想法，作者發現維生素C會誘發腫瘤細胞內的氧化壓力。然而，生活中許多食物及蔬果都富含維生素C，透過維生素C的攝取及補充，可以減少這些突變的癌細胞生長。

        多”C”多健康～～大加快多多補充維生素C吧～～

 

Reference：

1.  J. S. Sebolt-Leopold, R. Herrera. Targeting the mitogen-activated protein kinase cascade to treat cancer. Nat. Rev. Cancer 4, 937–947; 2004. 

2. Yun J, Mullarky E, et al. Vitamin C selectively kills KRAS and BRAF mutant colorectal cancer cells by targeting GAPDH. Science 350(6266):1391-6; 2015.

 

Edited by Perfect

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