腸道菌相與免疫-封面.tif


       由上篇文章【腸道菌相】已知,腸道菌相對於人體的健康影響很大,近年越來越多的研究證實腸道微生物組 (gut microbiome) 會影響癌症治療的反應,特別是阻斷免疫檢查點 (Immune checkpoint) 的治療方式。腸道菌相為什麼會影響?又是怎麼影響的?這就要先了解癌症相關的免疫監視 (immunosurveillance) 以及影響宿主和抗腫瘤免疫 (包含腸道菌相) 等相關因素,這些因素對於免疫治療的反應皆會互相影響。

 

免疫監視對癌症治療的影響

       免疫系統一直被認為是控制癌症的主導力量,免疫功能缺陷不僅會造成癌症的產生和進展,同時也對癌症治療反應不佳。最近研究證實,保留所有系統性免疫,特別會影響免疫治療的反應;此外,針對影響癌症治療反應的因素探討也有一大進展,大多著重在腫瘤中心的標記,包含了外因 (突變因子)、腫瘤代謝 (如葡萄糖代謝) 以及影響腫瘤敏感性的因子 (如人類白血球抗原 (human leukocyte antigen, 簡稱HLA) 及干擾素γ基因表達 (Interferon gamma, IFN-γ)),而其他影響癌症治療反應的標記仍不斷發展,藉此提供了一個更全面性的參考範例,並涵蓋了多種影響治療反應的因素。這些更新的模式已被擴大至可辨識整體免疫狀態及腫瘤微環境的成分,包括浸潤免疫細胞刺激 (如CD8+ T細胞)或抑制 (如骨髓衍生的抑制細胞) 免疫反應;此外,最近強調的重點在於微生物群 (特別是腸道微生物組) 對幾種癌症治療反應的影響

 

微生物體及免疫

       微生物組 (Microbiome) 泛指特定環境中的微生物 (microbes) 及其基因體 (genome)。在人體內,微生物組分布於許多不同部位 (如皮膚、腸胃道的黏膜表面),並且不斷地相互作用,並且影響許多不同重要的功能如先天免疫及適應性免疫之間的平衡。腸道結構包含由單層上皮細胞形成的粘膜,而黏膜是腸上皮細胞 (Intestinal epithelial cells, IECs) 和上皮內淋巴細胞所組成,有助於與免疫系統的相互作用。IECs含有Paneth細胞及杯狀細胞,分別負責分泌抗微生物肽和粘液。接著,粘膜層下面是固有層,為一結締組織層,其中包含派氏集合淋巴結 (Peyer’s patches) 和其他宿主免疫細胞如抗原呈現細胞和先天淋巴細胞 (CD4 +、CD8 +、 T和B細胞)。這代表在人體中,腸道富有最大的淋巴組織,對局部和系統性的免疫反應有重要的影響。為了證實這樣的概念,以缺乏腸道微生物群的無菌小鼠作為實驗對象,其具有嚴重的免疫缺陷,實驗結果微小鼠缺乏黏膜層、免疫球蛋白A (IgA) 分泌改變、Peyer’s patches和排泄腸系膜淋巴結 (Draining mesenteric lymph nodes, mLNs) 的大小及功能降低,因此證明微生物組有助於塑造整個免疫系統

 

腸道微生物組與免疫治療

       在最早之前,幹細胞移植被認為是癌症免疫治療的有效形式之一,但現在有許多新的免疫治療方法取而代之,但不管是哪一種治療方式,都同樣受到腸道微生物組的影響,特別是阻斷免疫檢查點的治療方式。十多年前,美國國家癌症研究中心的研究人員證實,在黑色素瘤細胞治療的小鼠模式中,使用抗生素可以明顯地消除抗腫瘤的作用。另一方面,作者提出轉移至腫瘤的T細胞增生後,通過腸道微生物組易位的mLNs而增強T細胞對腫瘤毒殺的效用,因此他們推測腸道微生物組易位有助於通過TLR4訊息路徑引發免疫反應。這一觀點,經無菌小鼠或抗生素治療的小鼠模式驗證,發現於小鼠腫瘤中注射TLR促效劑 (agonist) 的治療效果不佳

       腸道微生物組對阻斷免疫檢查點的反應,在小鼠模式中進行了研究,2015年文獻發表,證實了腸道微生物組會影響毒殺T淋巴細胞抗原4 (Cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4) 和程序性死亡受體1 (Programmed death receptor 1, PD-1) 的免疫檢查點抑制劑反應。在阻斷CTLA-4的情況下,抗CTLA-4治療的小鼠腸道微生物組的豐富度明顯改變,其中Bacteroidales 和Burkholderiales相對增加,相反地梭菌則減少;另一模式,在廣用抗生素的無菌小鼠和無特定病源小鼠 (SPF mice) 中,抗CTLA-4的治療效果明顯降低;同時,以口服脆弱類桿菌與淚桿菌或洋蔥伯克霍爾德菌的組合,反而增強的抗CTLA-4的治療效果

 

       雖然逐漸確定微生物組對癌症治療的影響,但其中的內在機制以及如何調解腸道微生物組以增強對癌症免疫治療的反應;除此之外,關於其他因素如何影響腸道微生物組 (如飲食、藥物 (包含益生菌、抗生素和其他藥物)、精神健康或其他環境因素等)、腸道微生物組如何影響癌症治療、治療期間需要監控哪些因素、哪種腸道微生物組的組合可以提升進抗腫瘤的免疫作用,目前都是未知的,都是未來需要更一步探討,逐漸釐清的目標

 

 

 

 

Golden叔叔

 

Reference

  1. Vancheswaran Gopalakrishnan et.al, Cancer cell, The Influence of the Gut Microbiome on Cancer, Immunity, and Cancer Immunotherapy, 2018, 33(4):570-580

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