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       在造血系統中,造血幹/前驅細胞 (Hematopoietic stem and progenitor cell,簡稱HSPC) 扮演重要角色,藉由調節自我更新和分化兩者間平衡的相互作用,以確保可以終生供應成熟的血球細胞。這些HSPC存在於骨髓微環境 (Bone marrow microenvironment) 中,其行為會受到細胞內不同機制與骨髓微環境的影響。在過去十幾年,間質幹/基質細胞 (Mesenchymal stem or stromal cell,簡稱MSC) 已經被確認為骨髓微環境的主要細胞之一,並且對正常造血具有不可或缺的作用。有鑑於對骨髓微環境中的HSPC、MSC及間質幹細胞和前驅細胞 (Mesenchymal stem and progenitor cell,簡稱MSPC) 的了解,使得科學家對骨髓性幹細胞疾病如:急性骨髓性白血病 (AML) 及骨髓增生異常綜合症 (MDS) 的骨髓微環境深感興趣,並做進一步的研究。

 

健康的骨髓微環境

       骨髓微環境是由細胞外基質 (Extracellular matrix,簡稱ECM) 蛋白質包括:膠原蛋白 (Collagen)、纖維黏連蛋白 (Fibronectin)、層黏連蛋白 (Laminin) 及玻尿酸 (Hyaluronic acid),還有其他相關細胞 (造血細胞及非造血細胞) 所組成。造血細胞主要以巨噬細胞、巨核細胞、嗜中性白血球、破骨細胞和調節性T細胞;非造血細胞則是由MSPC、骨前驅細胞、骨細胞、內皮細胞、脂肪細胞、交感神經纖維以及非髓鞘化的雪旺氏細胞所組成。這些細胞與HSPC會藉由分泌幹細胞因子 (Stem cell factor,簡稱SCF)、轉化生長因子β-1 (Transforming growth factor beta-1,簡稱TGF-β1)、血小板因子4 (Platelet factor 4,簡稱PF4也稱為CXCL4)、血管生成素1 (Angiopoietin 1,簡稱ANGPT1) 及 血小板生成素 (Thrombopoietin,簡稱TPO) 相互作用以調節骨髓微環境。

 

AML及MDS致病機制

       HSPC異常在AML及MDS的疾病發展中是已知的問題。HSPC的分子異常使其在骨髓內比正常的HSPC更有生存優勢。接著,異常的HSPC經由細胞不斷增生,使分子異常的細胞不斷增加,最終轉變為惡性的MDS或AML造血細胞;另一方面,MDS或AML所衍生的HPSC分子異常是因為基因產生易位、倒位、缺失,甚至是在DNA甲基化、染色體修飾、剪接體、轉錄因子等生物途徑中DNA產生突變,導致分子異常。先前研究已知,DNMT3A及TET2突變可能和MDS及AML早期致病機制有相關,並且在疾病進展中可能再出現其他突變。MDS患者平均有3個突變;AML患者則有5個突變,這代表了幾個基因突變之間的相互作用,可能導致MDS或AML產生。因此,MDS和AML所衍生的HSPC取代骨髓中正常的HSPC,進而引起造血功能不全;除此之外,這些異常的HSPC也可能間接與骨髓微環境相互作用,特別是MSPC。

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圖一、HSPC異常如何演變為AML及MDS
 

 

惡性骨髓性前驅細胞在骨髓微環境內的調節作用

       有幾個例子說明了惡性HSPC重整骨髓微環境。在小鼠的模式中,慢性骨髓性白血病 (CML) 的成骨細胞顯著減少並且功能性受到白血病細胞抑制,主要是由CCL3 (也稱MIP-1α) 所調節;此外,使用CML小鼠模式,探討白血病細胞如何直接改變周圍細胞。在第一種模式,白血病細胞會分泌G-CSF來降低骨髓微環境中基質細胞CXCL12的表達,藉此損害HSPC的作用。第二種模式,CML細胞會分泌CCL3及TPO刺激成骨細胞增加,並促進白血病細胞和MSC之間的細胞-細胞接觸。這些成骨細胞會降低HSPC保留因子的表達,進而損害正常的造血作用

       另外,在JAL2V617F MPN小鼠模式和MLL-AF9 AML移植模式中,白血病細胞的入侵導致神經細胞直接性損傷,使得MSC的功能受影響。這種神經病理作用是經由惡性細胞分泌IL-1β所導致,此作用有利於抑制正常造血作用來加速骨髓增生

 

MSC在MDS和AML病患中的改變

      上述的發現主要是從動物模式和體外模式所檢索得知。相較與HSPC,針對MSC的研究相當少,因此MSC對人類AML和MDS發病機制的影響仍未清楚釐清。在MDS和AML所衍生的MSC中,有25%的遺傳變異與造血細胞變異雷同;此外,MDS和AML所衍生的MSC中已知有幾種細胞因子、黏附分子和轉錄因子被改變,但是不清楚這些異常是否影響MDS和AML的發病機制。

 

HSPC跟MSC誰先使MDS和AML的致病機制啟動

       這問題基本上是無法回答的。實驗有來自小鼠和人類,兩者皆有助於釐清AML和MDS發展以及相關造血功能不全的問題。然而Medyouf等人證實,MSPC和HSPC在MDS中有雙向相互作用的趨勢。從異體進行骨髓移植,當供應者其基因也產生變異時,而接受者的間質細胞及造血細胞也會受到基因缺陷的影響,亦可能導致疾病產生。

 

針對MDS和AML骨髓微環境的治療標的

       有別於傳統的化學治療或標靶治療 (例如:酪胺酸激酶抑制劑),以基質為導向的治療,將代表一種新穎的非細胞自主療法。因此,其可以與常規治療做協同作用、可以克服抗藥性機制,並且不限於具有特定分子異常的患者 (例如FLT3-ITD)。例如:免疫調節化合物Lenalidomide被批准用於治療具有分離del5q的MDS患者,其可調節骨髓微環境,不過此藥物主要批准用於歐洲MDS的第二線治療。

 

 

       腫瘤微環境一直以來都是一個很複雜的議題,有許多因子參與其中,因此無法像體外試驗可以很清楚的釐清彼此間的相互作用關係,不過有先例開始著手於骨髓微環境的研究,對於未來血液性腫瘤的治療發展,可望尋找出一個有效的治療標的,解決目前治療上棘手的問題。

 

 

 

 

Golden叔叔

 

 

Reference

  1. Thomas Schroeder et.al, BLOOD RESEARCH, Mesenchymal stromal cells in myeloid malignancies, 2016, 51:225-32.

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