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Osimertinib in the treatment of patients with epidermal growth factor receptor T790M mutation-positive metastatic non-small cell lung cancer: clinical trial evidence and experience
Therapeutic Advances in Respiratory Disease. 2016, Vol. 10(6) 549–565.


    在過去的十年中,透過生物標誌的選擇,改善非小細胞肺癌(NSCLC)在臨床的治療,進而發展成現今的標的治療(target therapy)。其中最成功的案例為透過酪氨酸激酶抑製劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)來抑制表皮生長因子受體(EGFR)的活性,有效地抑制腫瘤的生長。

    EGFR突變發生在美洲與歐洲NSCLC病人的發生率約為10-17%,而在亞洲為30-50%[1],而其中最常見的突變是發生在Exon 21 p.Leu858Arg (L858R)的點突變以及在Exon 19的小片段缺失,這兩類的突變占全部EGFR突變的85-90%[2]

    第一代TKI藥物包含:Gefitinib吉非替尼(Iressa®,美國)及Erlotinib厄洛替尼(Tarceva®,瑞士巴塞爾)。第二代TKI藥物包含:TKI阿法替尼(Giotrif®,德國)。以上藥物在近期統計中,有將近50-75% EGFR突變的NSCLC病人能改善存活率(progression-free survival)及生活品質(quality of life) [3],因此,TKI藥物被作為晚期具有EGFR突變NSCLC病人的第一線用藥。

    儘管以上的TKI藥物能夠有效能夠治療EGFR突變的NSCLC病人,延長其存活時間,但是文獻顯示,在治療9-13月後易出現抗藥性的產生,而產生抗藥性的機制很多,其中也包含了第二次EGFR突變(特別是EGFR T790M),及PIK3CA、BRAF基因的突變,與ERBB2、MET基因的擴增[4]。其中在Exon 21上T790M EGFR的二次突變最為常見,占所有的案例的50%

    Osimertinib (Tagrisso®)又稱AZD9291,中文藥品名為塔格瑞斯,為第三代EGFR TKI藥物,其主要能針對EGFR T790M抗藥性EGFR敏感性突變的NSCLC病人,在表一列出來自I期和II期臨床試驗的臨床數據,與其他現有臨床藥物更具有潛力治療NSCLC患者。目前Osimertinib為歐洲藥品管理局和美國食品和藥物管理局通過用於治療EGFR-T790M突變NSCLC患者的TKI藥物。圖一總結Osimertinib第一期到第三期臨床試驗的過程,用於晚期EGFR突變的NSCLC患者身上。

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表一、臨床試驗I期和II期的臨床數據

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圖一、Osimertinib第一期到第三期臨床試驗的過程

    Osimertinib為單苯胺基-嘧啶化合物(mono-anilino-pyrimidine compound),透過EGFR重組酶試驗,Osimertinib顯示具有抑制許多不同突變之EGFR,其中包括:L858R、L858R/T790M、exon 19 deletion,及exon 19 deletion/T790M,並且顯示相對於未突變的EGFR,對L858R/T790M突變的EGFR更具有抑制的效果,其抑制效果高了將近兩百倍。而Osimertinib代謝的過程中會產生至少兩種以上的循環產物(圖二),其中AZ5104顯示有較高的抑制效果在exon 19 deletions(~8倍)、 T790M mutants (~8倍)及wild-type (~15倍)的EGFR[5]

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圖二、Osimertinib進入活體內的代謝產物

    在臨床試驗(第一期及第二期)的過程中,同時也統計Osimertinib用於治療EGFR T790M突變之NSCLC患者常見的副作用,其中包含皮疹、腹瀉、甲溝炎、皮膚乾燥及疲勞,另外也有少數人有特殊性的症狀,如:間質性肺病、QT延長、高血糖(表二)。

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表二、Osimertinib於治療過程中常見的副作用

    結語,Osimertinib經過至少三年以上的研發,也是最快獲得批准的抗癌藥物之一,用於治療EGFR-T790M的NSCLC患者,其效果都比過去的用藥更有效,也能用於對於第一代及第二代TKI產生抗藥性的相關NSCLC患者,因此,Osimertinib提供臨床醫師在治療NSCLC上多了一個用藥的選擇,也給NSCLC患者多了一個治療的希望。

 

參考資料:

1. Barlesi, et al. Lancet Oncol 387: 1415–1426.

2. Pao, et al. Proc Natl Acad Sci USA 101:13306–13311.

3. Yang, et al. Lancet Oncol 16:141–151.

4. Stewart, et al. Transl Lung Cancer Res 4:67–81.

5. Cross, et al. Cancer Discov 4: 1046–1061.

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