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文章大綱

1. 前情提要

2. 大腸息肉相關分子路徑

3. 大腸息肉基因突變頻率

4. 監控息肉發展變化之建議時間


前情提要

     傳統大腸直腸癌 (Colorectal cancer,簡稱CRC) 病變的分子途徑,大多是染色體不穩定,再伴隨多種遺傳變異,如:抑癌基因APC突變、改變Wnt-β-catenin途徑改變、TP53基因突變及第18對染色體缺失。除此之外,從傳統腺瘤 (Conventional adenoma) 轉變為傳統腺癌 (Conventional adenocarcinoma) 也與MAPK訊息路徑中的基因突變有關。

 

大腸息肉相關分子路徑

各類型息肉轉變為CRC過程中基因變化,直接以下圖說明:

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圖一、不同鋸齒狀息肉發展途徑

將此圖分三大部分來講解,分別為黃色色塊、藍色色塊及紅色色塊,首先

黃色色塊-SSA/P

產生SSA/P的過程又被稱為鋸齒狀癌變途徑 (Serrated carcinogenesis pathway),較常發現BRAF V600E突變,KRAS突變則較少。在SSA/P途徑的特徵是BRAF及RAS突變使MAPK路徑持續性活化,導致細胞異常增生;除了基因突變之外,當配體結合至表皮生長因子受體時,也會活化MAPK途徑。因此,BRAF突變可作為早期偶發性異常增生的標誌。在正常細胞中,過度活化MAPK途徑會觸發下游p16INK4a、p53-p21Waf1活化,誘發細胞週期停滯;相反地,當啟動子過度甲基化,則使p16INK4a、IGDBP7及檢查點相關基因失活,而促進增生/鋸齒狀病變的腫瘤發展。

MVHP及SSA/P有部分相似之處,如皆有CIMP、MLH1甲基化及KRAS或BRAF突變,因此這與MVHP是發展為SSA/P之前的前驅 (Precusor) 類型

 

藍色色塊-TSA

TSA的特徵為高度CIMP、BRAF突變及微衛星穩定 (MSS)。TSA是一種異質性發展的息肉,可能經由三種大腸直腸癌發生的途徑共同作用所誘發;除此之外,大腸息肉也可能經由替代途徑 (Alternative pathway) 發展而成,此途經發展特色為KRAS突變、DNA修復基因-MGMT表達受抑制、低度CIMP突變及MSS。主要由替代途徑所發展的息肉大多為TSA及小管狀腺瘤

不管是經由鋸齒狀或替代途徑所發展,都可以偵測到活化EGFR及PIK3/AKT/Mtor途徑的突變。特別的是,PIK3CA exon 20及PTEN突變與鋸齒狀途徑有顯著相關,而根據研究顯示,PIK3CA exon 20及PTEN突變站大腸直腸癌的比例約12%及6%

 

紅色色塊-TA/TVA

APC及Wnt/β-catenin分子途徑中基因突變,誘發細胞異常增生形成TA,而在異常增生過程也可能產生TSA,兩者經由傳統病變途徑而產生CRC。

 

大腸息肉基因突變頻率

分析不同基因在息肉中突變頻率:

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圖二、鋸齒狀息肉中各基因突變頻率

統整多個研究,從圖表及量化表中都可以發現,不管是哪一類型的鋸齒狀息肉,BRAF突變頻率皆高於KRAS,同時可以觀察大多也都是高度CIMP

 

統合不同鋸齒狀腺癌的特色如下表:

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圖三、各鋸齒狀息肉特徵
(註:數字越大代表頻率出現越常;+:有出現;-:未出現)

 

監控大腸息肉變化之建議時間

最後,在大腸及直腸中有鋸齒狀病灶的病患,依其息肉類型、大小、數量、位置不同,亦有監控息肉發展的建議時間,如下圖:

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圖四、各息肉平均監控時間

簡單來說,當息肉越大且數量越多時,則須密切監控息肉的發展。

 

監控息肉的時間是一個理想值,隨著個體、環境及飲食習慣差異,會有所變動,因此,最佳的監控方式則是定期做健康檢查或基因檢測,並尋求醫師協助,藉此避免息肉癌化

 

 

 

Golden叔叔

 

Reference:

Hui-Min Yang et.al, Arch Pathol Lab Med., Molecular and histologic considerations in the assessment of serrated polyps., 2015, 139(6):730-41.

 

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