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       已知大腸直腸癌 (Colorectal cancer,簡稱CRC) 是經由不同分子途徑發展而來的異質性 (Heterogeneous) 疾病,其中約有80-85% 的偶發性CRC與基因及表觀遺傳改變有關,包括致癌基因及抑癌基因突變、染色體不穩定 (Chromosomal instability,簡稱CIN)DNA低度甲基化;另外,15-20% 偶發性CRC則與微衛星不穩定 (Microsatellite instability,簡稱MSI) 和CpG島高度甲基化 (CpG island methylator phenotype,簡稱CIMP) 相關,而在CpG島高度甲基化中常伴隨BRAF突變

 

此篇研究作者針對臨床上鋸齒狀的早期大腸直腸癌進行分子及病理特徵作探討。

  • 研究背景

1. 研究類型:隊列研究 (Cohort study)

Cohort study又稱追蹤性研究、前瞻性研究或縱貫性研究,是一種探索病因的流行病學研究方法。其做法是在人群中抽取一個樣本,按是否暴露於某種可疑病因(危險因子)或暴露程度分組,經過一段追蹤觀察,最後比較各組的發病率或死亡率,對因果關係作出估計。

2. 檢體來源

從日本94個病人中取出非癌變之大腸黏膜 (N=83)及具有BRAF突變之大腸病灶區檢體 (N=106)

 

  • 統計結果

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圖一、BRAF突變之臨床病理特徵
 

       從圖中可得知,大多數好發於右側大腸中的升結腸及橫結腸,此時早期大腸癌的病灶區大多仍為平坦,導致以內視鏡檢查時,無法第一時間即時發現;而經病理診斷後以無蒂鋸齒狀腺瘤 (Sessile serrated adenoma,簡稱SSA) 比例較高

 

colon polyp BRAF-CIMP and MLH1 methylation.tif

圖二、BRAF突變之臨床病理及分子特徵

       因為早期大腸癌,因而大多好發於近端大腸,其中大多都是CIMP positive (代表BRAF有可能突變),但此時修補DNA的基因MLH1甲基化程度大多是Negative (代表MLH1基因表達受抑制),導致DNA錯誤時無法進行修補,產生多錯誤的DNA,更是促進癌變的推手。

 

接著,作者將帶有BRAF突變的病灶區中,腫瘤分布位置及CIMP途徑病變以統機做相關性。

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圖三、BRAF突變之腫瘤位置與CIMP突變路徑關係
 

       不管是大腸中哪一個位置,當有BRAF突變與CIMP病變途徑都有較高的相關性,並具有統計學意義 (p<0.05)

 

進一步作者將不同類型的鋸齒狀大腸癌及腫瘤大小中,計算CIMP positiveMLH1 methylated的比例。

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圖四、BRAF突變與鋸齒狀大腸癌之關係
 

       從中可得知,在鋸齒狀大腸癌中,同時CIMP positive及MLH1 methylated的比例較高,尤其當增生不良的情況越嚴重,比例則越高;另外,其比例也與腫瘤大小成正比

 

最後,作者利用病理組織觀察在不同類型的鋸齒狀大腸癌中的型態。

colon polyp BRAF-Histology.tif

圖五、各鋸齒狀大腸癌之組織病理結果
 

  • 最終結論

作者從這些結果得知,具有BRAF突變且高度甲基化的病灶區,與其腫瘤位置、組織學型態及腫瘤好發途徑有著密切相關。換句話說,也就是這些大腸癌早期具有BRAF突變者,會經由CIMP分子路徑使得組織產生病變,大多好發於近端大腸,且為SSA類型

 

 

 

Golden叔叔

 

Reference

Takeshi Sawada et.al, Oncotarget, 2016, 7(23):35106-18.


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