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New trends in molecular and cellular biomarker discovery for colorectal cancer

World J Gastroenterol. 2016 Jul 7;22(25):5678-93.

    結腸直腸癌(colorectal cancer, CRC)為全球第三常見的腫瘤類型,佔所有新診斷出腫瘤患者的10%[1]。超過10%的患者被診斷出CRC時,腫瘤已經是晚期或是轉移的時期。另外,有30%被診斷出早期CRC的患者,其腫瘤有發展成轉移性CRC的潛力[2]

    CRC在發展的過程中,會有不同體細胞遺傳性的基因突變,或表觀遺傳的改變及累積。而這些致病性的改變會導致結腸黏膜轉型成具有侵襲能力的腫瘤[3],根據過去文獻顯示,有三個最主要的分子路徑改變[4]

1. 體細胞或生殖細胞的基因不穩定性異常甲基化DNA修復異常導致幾種腫瘤抑制基因(tumor suppressor genes)失去活性,例如:APC、SMAD4和TP53。

2. 因突變而失去腫瘤抑制基因功能,例如APC、TP53、TGFb和MMR基因。

3. 過度活化致癌基因(oncogene),例如:BRAF、KRAS、NRAS和PIK-3。

    另外,轉移性CRC的生長及增生需要靠兩個信息傳遞路徑,包括內皮生長因子(VEGF)和表皮生長因子受體(EGFR)途徑。

    CRC的風險因子包含:年齡的增長、遺傳性的基因突變(家族性腺瘤息肉及遺傳性非息肉之CRC)、個人或家族史結腸直腸腫瘤或具有發炎性腸道疾病等。

    目前癌症相關分子與細胞標誌物可分為四類:

1. 用於風險分層及早期檢測之診斷標記

2. 用於預後評估之預後標記

3. 用於預測治療反應之預測標記

4. 用於監控疾病復發之監測標記

    由於CRC的發病率跟死亡率日益增加,部份是由於缺乏早期診斷,因此早期診斷及更有效的治療在降低CRC死亡率上扮演關鍵性的作用。以往常規的檢測技術(如:結腸鏡檢查),為侵入性的方式,會產生更多的感染風險及不良影響。因此近期常用於CRC篩檢並具有潛力的早期生物標誌致癌機制(圖一),包含:非侵入性血液及糞便檢體、端粒長短、腫瘤特殊基因表現、DNA甲基化、微小衛星體不穩定性、染色質不穩定性、DNA突變、腫瘤特殊miR表現、血管新生標記物及發炎標記物等。

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塗一、近期常用於CRC篩檢並具有潛力的早期生物標誌及致癌機制

    更重要的,CRC細胞會進到血液循環或是脫落腸道進入糞便,由於是非侵入性的生物標誌物(如:血液糞便),更容易取得,因此被視為實用的CRC檢測及監控工具(圖二)。近期許多的研究證實,可靠的生物標誌物可以用於檢測早期CRC,並顯著提高患者預後、預測治療反應以及可能的復發風險(表一)。

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圖二、CRC細胞會進入血液或糞便中,成為容易取的檢體種類

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表一、近期的研究,研究CRC標誌物於篩檢、監控、及預防

    雖然目前有幾種用於篩檢CRC的糞便檢測,包含糞便免疫化學測試(fecal immunochemical test, FIT)、癒傷組織糞便潛血試驗 (guaiac fecal occult blood test, gFOBT)、免疫性糞便潛血試驗(immunological fecal occult blood test, iFOBT) 及sDNA test等,但因為取樣的不方便或錯誤的方式採樣,導致測試的靈敏度及特異性不如預期。近期美國食品和藥物管理局(FDA)已批准Cologuard®測試,其主是用於多標靶sDNA測試,同時結合(1)KRAS及β-catenin突變檢測;(2)BMP3及NDRG4基因啟動子的異常甲基化;(3)人類血紅蛋白免疫化學測定等[5],用於CRC的篩檢

    儘管目前有許多用於CRC篩檢的方式,但還是需要更普及民眾的衛教常識,以及檢體取樣的概念,減少偽陽性或偽陰性的發生,進而增加CRC的檢測靈敏度專一性,提高CRC在早期篩檢、早期診斷、早期治療,減少CRC的致死率。

 

Edited by A-Kai

參考資料:

1. Koretz RL. Ann Intern Med 1993; 118: 63-68 [PMID: 8416159]

2. Böckelman C, Engelmann BE, Kaprio T, Hansen TF, Glimelius B. Acta Oncol 2015; 54: 5-16 [PMID: 25430983 DOI: 10.3109/0284186x.2014.97 5839]

3. Burt RW, Bishop DT, Lynch HT, Rozen P, Winawer SJ. Bull World Health Organ 1990; 68: 655-665 [PMID: 2289301]

4. Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009; 361: 2449-2460 [PMID: 20018966 DOI: 10.1056/NEJMra0804588]

5. A stool DNA test (Cologuard) for colorectal cancer screening. JAMA 2014; 312: 2566 [PMID: 25514307 DOI: 10.1001/jama.2014.15746]

 

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