ASXL基因-封面.tif


 


       ASXL (Additional sex combs-like) 家族基因是表觀遺傳學支架蛋白,負責聚集表關調節因子及轉錄因子至特異性基因位點進行組蛋白修飾。從2000年初發現ASXL家族基因後,至今在不同領域已有超過130篇ASXL基因相關研究;此外,ASXL與果蠅的Asx基因為同源基因。

ASXL基因-年分.tif

圖一、ASXL相關研究數量及年份
 

       ASXL基因含有ASXN、ASXH、ASXM1、ASXM2及PHD五個功能性區域;而其家族基因有三個,分別是ASXL1、ASXL2及ASXL3,其中ASXL1最常在人類骨髓惡性腫瘤中產生突變,而在其他人類腫瘤中,也可發現ASXL1、ASXL2及ASXL3基因的轉位或點突變

ASXL基因- 序列.tif

圖二、ASXL基因序列
(註:紅色框框為五個功能性區域在ASXL家族基因的胺基酸序列)

 

 

位置

  • ASXL1基因位在人類第20對染色體q11.21,周圍基因有:KIF3B、DNMT3B及MAPRE1。
  • ASXL2基因位在人類第2對染色體p23.3,周圍基因有:DNMT3A、DTNB、KIF3C、FAM59B及MAPRE3。
  • ASXL3基因位在人類第18對染色體q12.1,周圍基因有:FAM59A、DTNA及MAPRE2。

ASXL家族基因與DNMT3、DTN、KIT3、FAM59及MAPRE為旁系同源基因。

 

功能

ASXL1

ASXL1藉由蛋白-蛋白相互作用結合不同蛋白如PRC2、NHRs及BAP1形成不同複合體,負責調節表觀遺傳及轉錄作用。根據研究顯示,在移除ASXL1基因的新生幼鼠中,會造成子宮頸和胸椎椎骨變形,導致部分死亡;而在成鼠上移除ASXL1基因則會導致體重減輕、脾臟腫大及輕度血液學表型改變,如淋巴及骨髓祖細胞的分化頻率改變。ASXL1會抑制PPARγ活性使脂肪生成受抑制。

Bohring-Opitz 綜合症是一種導致幼童死亡的異質性遺傳病生殖腺中的ASXL1基因產生突變,其特徵是嚴重的發育遲緩、上肢固定攣縮、姿勢異常、餵養困難、嚴重的智力障礙等。

 

ASXL2

ASXL2也參與調節轉錄作用。根據研究顯示,移除ASXL2基因小鼠會因生長缺陷或延遲導致胚胎致死性及過早死亡;此外,此類型小鼠的骶骨和胸椎骨骼產生異常且骨密度顯著降低。另外,在移除ASXL2基因小鼠中,有觀察到心肌細胞紊亂和間質纖維化的擴張型心肌病變。ASXL2藉由配體 (Ligand) 誘發PPARγ活性,促進脂肪細胞分化。

 

ASXL3

與ASXL1突變類似,當ASXL3在生殖腺中突變,會產生一種新穎的綜合症,其特徵在於精神發育遲滯、顱骨骨骼異和餵養問題,部分類似於Bohring-Opitz 綜合症。而ASXL3及ASXL1在生殖腺中所負責的作用仍尚未釐清。

 

       由此可知,不管ASXL家族中任何一基因產生突變,皆會造成疾病產生;接著,統計先前研究偵測在不同癌症中ASXL家族基因個突變的頻率,如下圖:

ASXL基因-mutation.tif

圖三、ASXL在不同癌症中的突變率
 

 

       由此圖得知,ASXL1突變所造成的癌症較多,其中比例較高的有大腸直腸癌、慢性骨髓單核細胞白血病、骨髓增生性腫瘤及轉移後的急性骨髓性白血病

 

       雖然ASXL突變不一定會造成癌症,但在初期新生兒是否有突變更是一大需要注意的議題,畢竟ASXL突變會造成骨骼異常以及發育遲緩的問題,這對於往後的成長過程以及生活品質都有嚴重的影響。或許,在新手媽媽的產前檢測中,可以加入ASXL相關基因的檢測;另外,成人部分亦可藉由檢測ASXL基因來檢視自己罹癌風險,藉此做出適當的應變策略。

 

 

 

Golden叔叔

 

 

Reference:

  1. M Katoh, British Journal of Cancer, Functional and cancer genomics of ASXL family members, 2013, 109, 299–306

基因叔叔 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()