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Driver Gene Mutations in Stools of Colorectal Carcinoma Patients Detected by Targeted Next-Generation Sequencing

The Journal of Molecular Diagnostics, Vol. 18, No. 4, July 2016

    大腸直腸癌(CRC)占所有檢測出癌症之患者的10%,同時在因癌症而致死的腫瘤類型中排名第四名,根據統計資料,在2012年共造成694,000死亡。近十年來儘管死亡率降低,但死亡率仍維持居高不下[1],主要分布在中低收入的國家中,而這些國家主要以西方生活飲食方式為主,包含:高脂肪、肉類及卡路里飲食,隨著經濟水平的上升,大腸直腸癌顯著上升的情形。

    大腸直腸癌在第一期第二期是有治癒的可能,但往往在這兩期沒有明顯的症狀,然而在數年以後,腫瘤檢測通常都為難以治療的晚期階段。因此可知,早期診斷能夠有效降低大腸直腸癌病人的致死率[2]。至今,大腸鏡為最敏感且專一性的診斷方式,但此方法仍有許多的限制,例如:併發症的風險、可用性的限制、病灶需要大於一定體積、人力需求,而最重要的,健康檢測者很少會遵循檢測前的空腹或飲食限制,因此以糞便檢體做檢測或許能夠避免掉以上的問題。

    目前使用的糞便免疫化學檢測主要是偵測糞便中的潛血,但潛血常見於大腸直腸癌的後期,另外其他的病變也會引起糞便血,而導致某些偽陰性偽陽性的結果,因而需要重複檢測[3,4]

    而近期發現,透過檢測糞便中的DNA異常更適合用於癌症的篩檢,主要的原理為,腫瘤細胞正常結腸細胞會自然剝離腸道,與糞便一同排出體外,而從惡性病變脫離的細胞相對於正常組織多出許多[5],因此可以偵測其基因突變來篩檢腫瘤,常見的基因包含:APCKRAS以及TP53等。而部分基因突變也會影響大腸直腸癌抗藥性的產生,因此篩檢相關基因突變成為癌症預防或治療不可缺少的一環。

    本實驗收集65例來自大腸直腸癌患者的糞便,透過NGS的平台檢測少量的DNA變異(22 個腫瘤Driver gene)。結果顯示,有80%的糞便DNA檢體成功檢測出異常,包含83個driver gene的突變、29個hotspot突變以及54個新的突變,而其中有75%的檢體能偵測出1-5種的突變。TP53、KRAS、FBXW7SMAD4為最高突變率的基因(圖二),與先前的文獻都吻合,而其中58%的檢體都有KRAS、NRASBRAF基因突變。

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圖一、透過糞便檢體檢測不同病人之癌症driver gene突變結果

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表一、透過NGS偵測KRAS的突變點

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圖二、NGS偵測KRAS與PT53常見的突變點之結果

    由以上的結果可得知,糞便檢體很適合用於基因突變的篩檢,不管是用於癌症預防、診斷或是治療監控,同時因為是非侵入性的方式,大幅降低使用大腸鏡產生的不良反應,因此在未來適合用於輔助大腸直腸癌篩檢,提供更有效率、安全及便利的篩檢方式。

 

Edited by A-Kai

參考資料:

1. Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman DD, Bray F: Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012. Int J Cancer 2014, 136:E359eE386

2. Kanthan R, Senger JL, Kanthan SC: Fecal molecular markers for colorectal cancer screening. Gastroenterol Res Pract 2012, 2012: 184343

3. Yang H, Xia BQ, Jiang B, Wang G, Yang YP, Chen H, Li BS, Xu AG, Huang YB, Wang XY: Diagnostic value of stool DNA testing for multiple markers of colorectal cancer and advanced adenoma: a metaanalysis. Can J Gastroenterol 2013, 27:467e475

4. Lee JK, Liles EG, Bent S, Levin TR, Corley DA: Accuracy of fecal immunochemical tests for colorectal cancer: systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med 2014, 160:171

5. Davies RJ, Miller R, Coleman N: Colorectal cancer screening: prospects for molecular stool analysis. Nat Rev Cancer 2005, 5:199e209

 

 

 

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