造成癌症的原因有許多
小至微小無法以肉眼辨識的基因突變
大至環境中許多致癌因子如化學藥劑、空氣汙染等
經由長時間累積變異，並非單一且快速所導致！
近年越來越多癌症探討到基因的「表觀遺傳」改變，
調節不正常的細胞增生，最終誘發癌症，
但是表觀遺傳到底是一個什麼樣的調節機制，
為什麼會造成基因表達改變呢？
表觀遺傳定義是指在DNA序列未改變之情況，基因表達的遺傳變化。
納入表觀遺傳相關的調節機制仍具有爭議；
但大多數的表觀遺傳學機制只有包括DNA甲基化及組蛋白修飾。
DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA序列上某些特定區域－胞嘧啶 (Cytosine, 簡稱C) 5’端的碳原子結構上，加上化學基團－甲基(-CH3)，此作用影響且調控基因表現。甲基化常發生在C及鳥嘌呤 (Guanine, 簡稱G) 密集的區域，此區域稱為CpG島 (CpG island) 且常坐落在基因的啟動子位置上，操控著基因是否進行轉錄作用。(如圖一)
圖一、甲基化過程
當DNA進行甲基化修飾時，會抑制啟動子及轉錄起始點的轉錄作用，使基因表達量下降或不表達。
舉例來說：當抑癌基因過度甲基化，則使致癌基因持續表達；
當致癌基因低度甲基化，則基因轉錄作用無法完全受抑制，可能會繼續表達。
因此，值得注意的是，不管是過度或低度甲基化，都可能造成癌症的發生。
DNA甲基會受到三個DNA甲基轉移酶 (DNA methyltransferases) 影響，主要是DNMT1、DNMT3A及DNMT3B，而所有DNMT亞型的功能如下表：
圖二、DNMT各亞型功能
DNMT在發育過程扮演重要角色，而正常情況下在細胞分化後，DNMT表達量會下降；而在癌細胞中，DNMT則異常大量表達。
組蛋白 (Histone) 修飾
圖三、組成染色體的最小單位-核小體 (8個組蛋白+146對鹼基)
組蛋白全名為組織蛋白，是一群被DNA纏繞的核內蛋白，組蛋白與DNA纏繞會形成染色質，當組蛋白與 DNA 纏繞打開時，轉錄因子能結合至 DNA 上， 促使基因表達；若兩者纏繞緊密，則會抑制基因表現。因此癌細胞可能藉此模式調控致癌基因 (oncogene) 或抑癌基因 (tumor suppressor gene) 表達，而影響細胞發展。影響組蛋白與DNA結合能力的主要因素之一乃藉由轉譯後修飾作用（Post-translational modifications）改變組蛋白本身的化學結構。而許多其他種類的組蛋白修飾，如去乙醯基酶、磷酸酶、甲基酶等陸續被發現。
遺傳調控機制正向或負向決定DNA是否轉錄為RNA，讓細胞及個體保有正常的生長、發育、或分化過程。以幹細胞為例，當維持自我更新（Self-renewal）狀態的幹細胞受到特定生理訊號決定走向分化（Differentiation）一途時，基因啟動子區域會高度甲基化，以及其上之組蛋白H3之第二十七個氨基酸K27被甲基化，將抑制自我更新/增生所需要的轉錄調控因子，如NANOG、OCT4、SOX2 等之DNA轉錄為RNA。不正常的遺傳調控時常導致疾病發生，癌症即為其中一例。
隨著癌細胞的種類不同，各自甲基化及組蛋白修飾程度不同，可能使癌症治療上會有些許瓶頸，因此，藉由研究更進一步釐清不同癌症的表觀遺傳調控，未來更可提供癌症治療的新契機！
Golden叔叔
Reference:
- Anna Eriksson et.al, Experimental Hematology, Epigenetic aberrations in acute myeloid leukemia: early key events during leukemogenesis, 2015, 43(8):609-24
- 中央研究院週報第1185期- 外基因體學：DNA 序列外的調控新思維
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