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急性淋巴性白血病 (Acute lymphocytic leukemia, ALL)
一種骨髓產生過多未成熟的淋巴細胞的白血病
疾病好發於孩童及成人,疾病治癒率高達90%

儘管有這麼高的治癒率,
ALL一旦復發或轉變為難治型,病患存活期則為變很短且預後差

針對ALL藥物開發已經超過30年,不斷推陳出新的研發,
只為了找出最佳治療效果的藥物,延長病人存活權利。


ALL新的治療方針包括

  1. 嘌呤核苷類似物
  2. 單株抗體
  3. mTOR抑制劑
  4. 蛋白質體抑制劑
  5. 組蛋白去乙醯酶抑制劑
  6. 低甲基化劑
  7. Bruton酪胺酸 (BTK) 抑制劑
  8. BCL2抑制劑
  9. JAK/STAT抑制劑
  10. PD-1抑制劑
  11. MEK抑制劑
  12. PARP抑制劑
  13. FLT3抑制劑。

下列將針對上述治療藥物,詳細說明其各自作用。


嘌呤核苷類似物 (Purine Nucleoside analog)- Nelarabine

Nelarabine負責代謝arabinosylguanine核苷三磷酸 (araGTP),當araGTP結合至DNA會抑制DNA合成作用而導致凋亡。Nelarabine在2005年已作為T細胞ALL的三線用藥,而近期有許多試驗在評估Nelarabine是否可做為化療的一線用藥。使用Nelarabine的患者要注意是否有神經毒性相關副作用


單株抗體

  • 抗CD20單株抗體及相關鍵結藥物-Rituximab、Ofatumumab、Obinutuzumab

CD20是一個會表達在B細胞的蛋白,而在B細胞淋巴瘤細胞幾乎都會表達,約占30~50%。

 

-Rituximab

Rituximab結合CD20會透過補體依賴性細胞毒性 (complement-dependent cytotoxicity)、抗體依賴性細胞毒性 (antibody-dependent cellular cytotoxicity) 及促進細胞凋亡來消除B細胞。Rituximab結合化療可改善完全緩解率 (complete response rate) 及整體存活率 (overall survival)

 

-Ofatumumab

Ofatumumab是第一型抗CD20的單株抗體,標的在CD20 small-loop的抗原決定位上,補體依賴性細胞毒性比Rituximab更強。近期,Ofatumumab也被應用於慢性淋巴性白血病上。從第二期試驗結果顯示,接受Ofatumumab結合化療藥物hyper-CVAD治療的ALL病患,3年完全緩解率高達78%而3年存活率也有68%,相較於沒有表達CD20的患者有較高的存活率。

 

-Obinutuzumab

Obinutuzumab是第二型抗CD20的單株抗體,相較於第一型抗CD20抗體的Rituximab及Ofatumumab有較低的補體依賴性細胞毒性、抗體依賴性細胞毒性及直接性細胞毒性。在體外試驗的B細胞ALL小鼠身上顯示,對Rituximab敏感或Rituximab抗藥的腫瘤細胞,可利用Obinutuzumab誘發細胞死亡。但未來對於應用於人體上的效果仍需要進一步探討。

 

  • 抗CD19單株抗體及相關鍵結藥物- Blinatumomab、Denintuzumab mafodotin、ADCT-402

CD19是一個表達在B細胞表面的蛋白質,透過與表面其他分子直接性相互作用,進一步影響下游訊息路徑;約有80% ALL 的淋巴母細胞 (lymphoblast) 會高度表達CD19。

 

-Blinatumomab

Blinatumomab是第一個FDA批准的雙特異性抗體,連接T細胞上的CD3及B細胞上的CD19,影響發炎細胞激素釋放及T細胞增生,導致表達CD19的細胞會進行溶解。從中期試驗報告顯示,Blinatumomab相較於標準治療藥物存活率相差將近2倍 (7.7 v.s. 4個月),而完全緩解率也較高 (39% v.s.19%),但此試驗因有效性問題在試驗前期就終止了。Blinatumomab在注射過程帶有細胞激素釋放綜合症及神經毒性,因此需要密切注意。未來如要應用於人體上,則需要更進一步的研究其改善方式。

 

-Denintuzumab mafodotin

Denintuzumab mafodotin是一個鍵結抗CD19及monomethyl auristatin F (MMAF) 的抗體,具有細胞毒性。MMAF會使細胞週期停滯導致細胞凋亡。從第一期試驗評估 Denintuzumab mafodotin 在復發/難治的B細胞ALL及其他惡性白血病患者中,約有22% 每週給藥一次的病患有完全緩解或部分緩解;而在每21天給藥一次的患者中,則有35%有完全緩解,但仍有部分的血小板及血球沒有完全恢復。

-ADCT-402

ADCT-402是一個連接CD19及有細胞毒性的Pyrrolobenzodiazepine二聚體,抑制表達CD19的腫瘤細胞增生以及DNA複製。在CD19表達量不同的細胞上,ADCT-402作用也不盡相同,而第一期試驗仍在進行中。

 

  • 抗CD22單株抗體及相關鍵結藥物- Inotuzumab ozogamicin、Moxetumomb pasudotox、Coltuximab ravtansine、Epratuzumab

CD22是一個在成熟B細胞、部分未成熟B細胞及90% B細胞ALL的淋巴母細胞上表達的抗原。當抗原與B細胞受體交互鍵結後,CD22會逐漸磷酸化並調節B細胞活化及功能,進一步影響細胞凋亡。

 

-Inotuzumab ozogamicin

Inotuzumab ozogamicin是一個連接Calicheamicin及抗CD22的抗體,當Inotuzumab ozogamicin鍵結到CD22上,Calicheamicin會誘發DNA斷裂。相較與標準化學治療,Inotuzumab ozogamicin治療組的完全緩解率、無進展生存期及存活率是比較高的。此藥物仍在進行試驗中,但目前只能在美國使用。

 

-Moxetumomb pasudotox (MP)

MP是一個帶有單孢菌外毒素的重組抗體,當MP與CD22結合,細菌內毒素會催化細胞凋亡機制啟動;此藥物試驗仍進行中。

 

-Coltuximab ravtansine

Coltuximab ravtansine是一個鍵結cytotoxic maytansinoid (DM4) 與CD19的抗體,DM4會使細胞週期停滯。此藥物用於許多非何杰金淋巴瘤的研究,但在ALL第二期試驗中,因治療效果不佳而終止。

 

-Epratuzumab

Epratuzumab是一個抗CD22的單株抗體,其作用是將B細胞受體相關的蛋白轉移至其他細胞;因此,當Epratuzumab結合至表達CD22的B細胞上,則會使破壞B細胞的作用降低。此藥物試驗仍進行中。

 

  • 抗CD52單株抗體- Alemtuzumab

約有36~66%的白血病細胞會表達CD52,Alemtuzumab是一個抗CD52的重組抗體,藉由抗體依賴性細胞毒性溶解白血病細胞。由於淋巴細胞減少導致免疫抑制的嚴重副作用,使得Alemtuzumab不常使用於ALL。近期有試驗是評估Alemtuzumab結合IL-15,應用於急性或慢性T細胞白血病中,試驗正在進行。


mTOR抑制劑- Everolimus、Temsirolimus、Sirolimus

PI3K/Akt/mTOR訊息路徑在T細胞或B細胞ALL是異常活化的,促細胞生長及代謝,推測此路徑是造成抗藥性的原因。

Everolimus、Temsirolimus及Sirolimus是抑制mTOR活性,使相關訊息路徑受抑制。相關的試驗仍進行中。


蛋白質體抑制劑- Bortezomib、Carfilzomib、Ixazomib

NF-κB是一個轉錄因子,在許多惡性腫瘤中具有抗細胞凋亡的特性。蛋白質體抑制劑主要是抑制NF-κB活性及腫瘤生長。

  • Bortezomib

Bortezomib在非臨床試驗中具有抗ALL作用,且與Dexamethasone、Asparaginase、Vincristine、Doxorubicin及Cytarabine具有協同作用,在前B細胞ALL的完全緩解率為69%,T細胞ALL則是65%

  • Carfilzomib

Carfilzomib相較於Bortezomib抑制作用較強,但安全性及耐受性仍在評估中。

  • Ixazomib

Ixazomib是最新蛋白質體抑制劑,應用於ALL的第一期臨床試驗仍進行中。


組蛋白去乙醯酶 (HDAC)抑制劑- Belinostat、Vorinostat、Panobinostat

在白血病中,腫瘤抑制基因常受到沉默化 (Silence) 導致致癌基因持續表達。HDAC會移除乙醯基,使得腫瘤抑制基因的轉錄作用受到抑制,無法進行抑制致癌基因表達作用;HDAC抑制劑則會抑制細胞增生、促進分化及誘發細胞凋亡相關臨床試驗仍在進行中。


DNMT抑制劑 (低甲基化劑)- Azacitidine、Decitabine

DNMT抑制劑在許多研究中仍在探討,為了減少或降低調節基因的抑制作用,藉此回復基因調節細胞分化及增生的正常作用。相關藥物作用,試驗仍進行評估中。


Bruton’s酪胺酸激酶 (BTK) 抑制劑- Ibrutinib

B細胞受體訊息路徑對B細胞發展及功能,扮演重要的角色。在體外試驗中證實Ibrutinib可抑制ALL細胞增生,相關的臨床試驗仍在進行中。


BCL2抑制劑- Navitoclax、Venetoclax

BCL-2蛋白負責調控抗細胞死亡作用;BCL-2抑制劑會抑制BCL-2結合到抗凋亡蛋白,而促進細胞死亡。Navitoclax在體外試驗中,應用於B細胞前驅、T細胞ALL及MLL突變ALL中是具有療效的。目前Venetoclax有應用於CLL相關試驗,但ALL相關試驗尚未進行。


JAK/STAT抑制劑

JAK/STAT訊息路徑會調節基因轉錄作用,在白血病中,JAK2是最常突變的基因,當突變後此路徑會異常活化,導致細胞持續增生


PD-1抑制劑- Nivolumab

Native T細胞透過主要組織相容性複合物 (Major histocompatibility complex, MHC),辨識腫瘤特異性抗原;腫瘤細胞逃脫免疫監控機制,是利用共同刺激因子表達缺乏,使免疫細胞無法辨識到。Nivolumab是一種人類IgG4單株抗體,對抗抗PD-1作用,使腫瘤細胞無法逃脫免疫監控。目前Nivolumab以應用於治療非小細胞肺癌、黑色素瘤、復發性何杰金淋巴瘤,但針對ALL的相關研究文獻較少,且相關試驗仍在進行中。


MEK抑制劑- Pimasertib、Trametinib

Ras訊息路徑在ALL復發的孩童身上,是常見的且約佔40%。在診斷為ALL病患時,KRAS及NRAS基因已突變其預後並無顯著影響,但如果是在一線治療過程中發生突變,則會導致抗藥性產生,導致患者存活率大幅下降。MEK抑制劑結合Selumetinib在體外試驗中具有抑制RAS突變的ALL細胞生長;儘管如此,有許多研究顯示MEK抑制劑在ALL上作用不佳。


PARP抑制劑- Veliparib

PARP是一單鏈斷裂感測蛋白,研究證實PARP抑制劑對腫瘤細胞具有細胞毒性,並抑制腫瘤細胞的DNA修復。相關試驗仍進行中。


FLT3抑制劑- Midostaurin、Quizartinib、Lestaurtinib

FLT3在白血病細胞中會大量表達,因此可作為治療標的,此外,在部分白血病類型中,FLT3基因是突變的。Midostaurin、Quizartinib及Lestaurtinib相關試驗仍進行中。


統整上述新治療藥物

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表一、ALL新治療藥物列表


大多數抑制劑的臨床試驗仍在進行中,各自作用大不相同,期待試驗結果能夠帶給ALL及其他白血病病患有更多治療選擇,並提高患者存活率及較佳的預後

 

Golden叔叔

 

Reference:

  1. Louise M. Man et.al, Curr Hematol Malig Rep, New Therapeutic Strategies in Acute Lymphocytic Leukemia, 2017, DOI 10.1007/s11899-017-0380-3

 


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