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除了PIK3CA基因突變會使大腸癌患者對EGFR抗體藥物產生抗藥性之外~~

在本篇要講講KRAS基因突變

會不會也會使大腸癌患者對EGFR抗體藥物產生抗藥性?


那麼先來講講KRAS在大腸癌的突變機率---圖A

  1. KRAS: 36-40%
  2. SMAD4: 10-35%
  3. PIK3CA: 10-30%
  4. PTEN: 5-14%
  5. BRAF: ~10%
  6. NRAS: 1-6%
  7. ATK1: < 1-6%

 

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圖A. 大腸癌常見的基因突變

 

 由上圖可以得知在大腸癌中!KRAS基因突變是常見的 [1]!!


KRAS基因突變且為轉移性大腸癌患者以抗體藥物 (Cetuximab或Panitumumab)治療或合併藥物的療效如何?

 

圖B,籃框是KRAS野生型,紅框是KRAS突變型
可以發現:
(1)普遍有KRAS基因突變的患者對治療療程,治療反應率都較

(2)抗體藥物合併其他化療藥物,則治療反應率有增加的情形
(3)單一使用抗體藥物 (Cetuximab或Panitumumab),治療反應率偏

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圖B. KRAS野生型VS突變的治療效果

代表KRAS突變會使患者對抗體藥物 (Cetuximab或Panitumumab)產生抗藥性使治療效果降低 [2]


哪些KRAS基因突變,會容易對抗體藥物 (Cetuximab或Panitumumab)產生抗藥性,使治療效果降低?

 

圖C,列出在轉移性大腸癌患者中,常見的KRAS基因突變位置,對治療的反應

圖中有些英文,代表治療效果的意思,要先了解一下!!

  • Complete response (CR): 全部患者有治療效果
  • Partial response (PR): 部分患者有治療效果
  • Stable disease (SD): 患者疾病穩定
  • Progressive disease (PD): 患者疾病持續惡化

 

統計結果發現:

KRAS野生型 (WT)的患者,對治療的反應是CR、PR及SD。

KRAS突變型,包括

  1. G12S*1
  2. G12D*5
  3. G13D*3
  4. G12A*1
  5. G12V*1
  6. G12C*2

KRAS基因突變,對治療的效果,大部分都是PD [3]

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圖C. KRAS基因突變對治療的作用


講到這裡,大家會想知道?!

為什麼抗EGFR的抗體藥物
對KRAS基因突變的轉移性大腸癌患者沒有顯著的治療效果嗎?

 

就像圖D所標示的,當KRAS還是野生型的時候,EGFR可以調控KRAS的功能,
所以抗EGFR的抗體藥物可以阻斷EGFR上下游的訊息傳遞路徑。

當KRAS基因突變時,就自己做老大,
不管抗EGFR的抗體藥物如何阻斷上游的作用,
KRAS都可以自己活化,啟動促細胞生長、生存及轉移的作用[2]

 

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圖D. KRAS基因突變產生抗藥性的原因


最後!!

KRAS基因突變對轉移性大腸癌患者癒後的影響是?

KRAS基因突變的轉移性大腸癌患者,普遍對治療的反應率不佳,
導致癒後的存活率明顯的下降 [3]

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圖E. KRAS基因突變VS野生型癒後


結論

KRAS基因突變的轉移性大腸癌患者,

對抗EGFR的抗體藥物可能會有抗藥性的問題

導致患者癒後較差!!

 

參考資料:

  1. BRAF Mutation in Colorectal Cancer
  2. KRAS Mutation in Colon Cancer: A Marker of Resistance to EGFR-I Therapy
  3. KRAS Mutation Status Is Predictive of Response to Cetuximab Therapy in Colorectal Cancer

 

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