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Cigarette smoke extract exposure induces EGFR-TKI resistance inEGFR-mutated NSCLC via mediating Src activation and EMT

Lung Cancer 93 (2016) 35–42

 

    肺癌在全世界癌症排行榜的前幾名,過去文獻證實EGFR-TKIs能夠顯著改善EGFR突變(外顯子19缺失和外顯子21 L858R)的肺腺癌患者預後及存活時間。然而,近期研究發現,有吸菸史患者利用EGFR-TKIs治療的疾病控制率及預後存活時間都比未吸菸者同時有吸菸史的患者對EGFR-TKIs較容易產生抗藥性,但其機制至今尚未明確[1,2]

 

    上皮-間質轉換(Epithelial-mesenchymal transition, EMT)為胚胎發育中重要的過程,上皮細胞失去原有的特性(E-cadherin蛋白表現下降),並得到間充質細胞的特性(N-cadherin和Vimentin蛋白表現增加),因此細胞失去其上皮細胞特性,進而轉為具有纖維細胞及高移動的特性。而EMT在癌化的過程中也扮演重要的角色,尤其是會提高癌細胞的轉移及抗藥性(如:EGFR-TKI抗藥性)[3,4]

 

    菸草是肺癌的主要風險之一,80%的男性肺癌與50%的女性肺癌都與吸菸有關[12,13]。在過去實驗中發現:(1)吸菸會刺激肺泡細胞及肺細胞EMT的活化;(2)另外也發現EMT在吸菸者的肺氣管具有高度活化的情形,尤其是具有慢性阻塞性肺病的人(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)[5,6]

 

    因此在此實驗中,主要的目的為探討菸草萃取物對非小細胞肺癌抗藥性的影響。作者將菸草萃取物處理非小細胞肺癌細胞株,並進一步分析EMTEGFR-TKI抗藥性相關分子機轉。

 

    在此實驗中發現,菸草萃取物會透過活化Src訊息傳導路徑及活化EMT來增加非小細胞肺癌EGFR-TKI的抗藥性(圖一),另外,可以透過抗氧化物N-acetylcysteine (NAC),抑制TGF-β及Src的活化來達到降低菸草萃取物所誘發的EMT,而降低EGFR-TKI的抗藥性產生(圖二~四)。

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圖一、菸草萃取物會增加EGFR-TKI的抗藥性圖

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二、NAC能降低菸草萃取物所誘發的EGFR-TKI抗藥性

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圖三、NAC能降低菸草萃取物所誘發的侵襲能力

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圖四、NAC能減少菸草萃取物所誘發EMT相關蛋白的表達

從本篇實驗證實:
菸草萃取物會增加非小細胞肺癌EGFR-TKI的抗藥性,可推測有吸菸史的非小細胞肺癌病人有較高EGFR-TKI抗藥性因此,減少抽菸,並搭配EGFR基因檢測,隨時監控非小細胞肺癌的狀況,給予最適當的藥物處理,改善患者預後降低腫瘤產生藥物抗藥性,進而延長預後存活時間及增加疾病控制。

 

Edited by A-Kai

參考資料:

1. Y. Togashi, H. Hayashi, K. Okamoto, S. Fumita, M. Terashima, M.A. de Velasco,et al. Lung Cancer 88 (1) (2015)16–23.

2. T. Fukuhara, M. Maemondo, A. Inoue, K. Kobayashi, S. Sugawara, S. Oizumi,et al. Lung Cancer 88 (2) (2015) 181–186.

3. H. Uramoto, T. Iwata, T. Onitsuka, H. Shimokawa, T. Hanagiri, T. Oyama. Anticancer Res. 30 (2010) 2513–2518.

4. S. Thomson, E. Buck, F. Petti, G. Griffin, E. Brown, N. Ramnarine, et al. Cancer Res. 65 (20) (2005) 9455–9462.

5. I.M.J. Eurlings, N.L. Reynaert, H.R. Beucken Tvd Gosker, C.C. de Theije1, F.M.Verhamme, et al. PLoS One 9(10) (2014) e107757.

6. S.S. Sohal, D. Reid, A. Soltani, C. Ward, S. Weston, H.K. Muller, et al. Respir. Res. 12 (2011) 130.

 

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