32突變型tp53與野生型tp53.jpg

先來承先期刊導讀: 當DNA送急診時,p53的搶救措施~~

先講講大家常常可以看到的
野生型基因 (Wild type)
基因型基因 (Genotype)
突變基因 (Mutation gene)

要了解這三者的差異!!
要先帶入等位基因的概念!!


基因知識補給站:

(1)
等位基因 (Alleles):
同一基因的不同版本
,簡單說就是一個基因來自父親、一個基因來自母親,所以有2個版本

(2)
基因型基因 (Genotype):
一個個體的所有等位基因,
而個體形成所表現出來的外貌或特徵,就是綜合2種基因的表現或表達,又稱作表現型 (Phenotype)

最近許多藝人的小孩出生
媒體就會說父母長的夠帥夠美,基因夠強大---->基因型
小孩是綜合版,一定長的很帥很美---->表現型

(3)
野生型基因 (Wild type): 已被定義的標準基因型
其實個體的基因都是不同的,也就是也還是會發生”基因突變”的情形
但這種基因突變是會促進族群內的個體差異,就是SNP的概念
所以才會形成獨一無二的個體,以應應環境的變遷,提高整個族群的生存率


人算不如天算!!
就算基因再強大,還是會有意外的!!
突變基因 (Mutation gene)就是在說”基因突變”的情形

而基因突變會造成個體無法獨立生存甚至死亡的情況

孫子兵法說:
知彼知己,百戰不殆;不知彼而知己,一勝一負;不知彼,不知己,每戰必敗。

這樣大家知道為什麼都會針對基因突變做研究來了解它!!
所以,我們要”知彼知己,百戰不殆”!!

 


 

接著終於要來啟後”TP53突變如何推翻正常TP53的統治,而驅動癌症的形成”了

先來統整一下!!說明正常TP53與突變TP53的拉鋸戰況!!
接下來會按照1-7條路徑~~依序進行介紹!!
 

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圖A. p53可以調控的相關訊息傳路徑

  1. RRM2b路徑

RR 全酶由兩個 RRM1 (large subunit) RRM2B (small subunit) 所組成。RRM2B,也被稱為 p53R2,RRM2B可以維持DNA的正確性和DNA的代謝,然而詳細機制及功能仍不清楚。在經由氧化壓力DNA損傷刺激下,RRM2b會被p53會轉錄後活化或者是被ATM蛋白質活化,來調控細胞週期進行與DNA修復

野生型p53---會促進調節DNA的生成及分解
突變p53---會增加DNA的合成,來加速癌細胞的增生 (Proliferation)及侵襲 (Invasion)

 

  1. SWI/SNF MLL/MOZ路徑

SWI/SNF由多種蛋白構成,可以重塑核小體組蛋白和DNA之間相互作用的穩定性,增加基因體的穩定性。
MLL是幫染色質的組蛋白加上甲基化 (Methylation)的酵素
MOZ則是幫染色質的組蛋白加上
乙醯化(Acetylation)的酵素

當p53突變這2種基因修飾的方式會增加或減少局部基因的表達,導致癌細胞增生,但詳細機制不明。

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圖B. MLL/MOZ的作用

野生型p53---可以調控基因轉錄表觀遺傳
突變p53---調控有利於癌細胞生長的基因轉錄及表觀遺傳,來增加癌細胞的存活!!

 

  1. Polo-like kinase-2 (PLK2)路徑

野生型p53---PLK2可以與野生型p53調控細胞週期及基因轉錄及修飾
當DNA受損時,PLK2會促使細胞週期停滯於檢查點,進行DNA的檢查。
相比之下,
突變型p53---增加與PLK2的相互作用,以增加癌細胞的增生。

 

  1. PML/PTEN路徑

PML (Promyelocytic leukemia protein) 是組成許多核小體結構所需的腫瘤抑制蛋白,稱為PML核體
已知PML參與程序性細胞死亡、基因組穩定性和控制細胞分裂。
PML突變或損失可能會造成癌症

腫瘤抑制基因PTEN (或稱MMAC或TEP1),可以調控細胞生長、分化和維持生存的抑制物,突變後可能引起癌症。

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圖C. PTEN促進癌細胞存活

突變型p53---會透過PML及PTEN作用而促進細胞週期的進行!!

 

  1. GLUT路徑

GLUT (Glucose transporter)就是葡萄糖運輸蛋白質的簡稱!!
其實有很多種類型!!但在這裡不是重點,就不深究囉!!
調節葡萄糖代謝對於維持健康且正常的細胞是至關重要的,
癌細胞需要大量攝入葡萄糖來維持快速增生所消耗的能量
因此,適當的葡萄糖調節是野生型p53重要的腫瘤抑制能力之一

 

野生型p53會

  1. 抑制葡萄糖運輸蛋白GLUT1和GLUT4的基因表達
  2. 抑製肝臟中促進糖解作用或糖質新生主要基因的轉錄作用
  3. 直接調控醣類代謝途徑的酵素

來調控醣類在細胞的使用情形

突變型p53---會提升葡萄糖的代謝作用,以提供癌細胞快速增殖所需養分。

 

  1. SREBPs (Sterol Regulatory Element-Binding Proteins)路徑

脂質供應對於調節細胞分裂和維持生長是至關重要的。
脂肪酸和膽固醇合成中幾乎每一種酵素都受到SREBPs的調節。

SREBPs有2種:

  1. SREBP-1決定脂肪生成酵素的基因表達,例如: 脂肪酸合成酶
  2. SREBP-2則調節膽固醇合成

野生型p53---可以透過抑制SREBP-1的基因表達而抑制脂質的累積
突變型p53---會直接與SREBP-1和SREBP-2結合,促進膽固醇及脂肪酸合成酵素的基因表達,而增加脂質在細胞內的累積,來提供癌細胞快速增生所需合成細胞膜的需求。

 

  1. NRF2 (Nuclear Factor Erythroid-Related Factor-2)路徑

NRF2是調節氧化還原的轉錄因子,也就是具有抗氧化的功能!!
活性氧在細胞內執行重要的細胞功能,如: 信號傳導,若ROS過量,它們對正常細胞會產生嚴重的損害。

 

野生型p53---可以控制NRF2對於ROS的反應,NRF2可以調控200個與抗氧化相關基因的表達。
突變型p53---會增加癌細胞對於氧化壓力的耐受度,而增加細胞的存活及生長!!


p53不只會對於DNA的搶救非常在行之外!!

p53也會調控

  1. DNA的生成及代謝
  2. 表觀遺傳
  3. 細胞週期
  4. 醣類代謝
  5. 脂質代謝
  6. 氧化壓力的調節

 

上述這些p53所調控的生理作用,都與癌細胞的產生及生長息息相關!!

 

 

參考資料:

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