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        在台灣,根據衛生福利部的統計數據顯示,肝癌的發生率和死亡率皆位居癌症十大死因的第二名 (圖一),近幾十年來,無論在美國或台灣,肝癌的發生率有持續增加的趨勢,而死亡率同樣持續攀升,以美國的統計數據為例,1992年至2013年,肝癌的患者及死亡人數均逐漸增加 (圖二)。而在罹患肝癌風險因子當中,東方國家大部分以B型肝炎為主要的原因之一,其次為C型肝炎,另外,酗酒、黃麴毒素過量攝取、鐵儲積病 ( Iron storage disease; 體內鐵質儲存功能發生問題)、肝硬化、肥胖、糖尿病等,都是形成肝癌的重要原因之一。

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圖一、103年衛生福利部於兩性十大癌症死亡率之統計數據

 

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圖二、2016年美國肝癌發生率、死亡率及五年存活率之統計數據

 

       另外,有文獻資料顯示,男性的肝癌發生率比女性還高,但實際的誘發原因尚不清楚,因此,以下的期刊利用斑馬魚KRASV12的實驗動物模式,探討當KRASV12突變之後,公魚和母魚產生肝癌的關係。

       作者將實驗分成四個組別:

         1) 母斑馬魚-控制組

         2) 公斑馬魚-控制組

         3) 母斑馬魚- KRASV12突變組

         4) 公斑馬魚- KRASV12突變組

   

        首先從實驗結果可以發現,當斑馬魚被誘導KRASV12突變之後,公母魚皆會誘發產生該癌腫瘤形成,而公魚形成的肝腫瘤明顯比母魚的腫瘤體積大 (圖三、C, D, I)。

 

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圖三、公斑馬魚- KRASV12突變組產生肝腫瘤體積較母斑馬魚- KRASV12突變組還要大

       

       接著,透過組織內不同蛋白的表達情形,進一步來判斷KRASV12突變下,公母魚的腫瘤形成嚴重程度,這些蛋白質依序為:1. PCNA,用來區分腫瘤細胞的增生情形;2. TUNEL,用來觀察腫瘤細胞的死亡情況;3. β-catenin,幫助腫瘤形成的指標蛋白之一;4. E-cadherin,為細胞連結蛋白,可用來評估腫瘤嚴重程度,當此蛋白表達量下降,表示細胞之間連結力降低,使細胞具有轉移的可能。而根據實驗結果,作者發現KRASV12突變之公斑馬魚的腫瘤細胞處於持續生長情形,細胞正在增生,死亡比例降低,且細胞間連結力有下降情形,代表腫瘤細胞可能具有轉移潛力 (圖四)。

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圖四、公斑馬魚- KRASV12突變組肝腫瘤嚴重程度較母斑馬魚- KRASV12突變組還要嚴重

 

       以上作者觀察早期腫瘤形成 (Early tumorigenesis)的情況,接下來,作者透過化學物質 (Doxycycline, Dox)誘導斑馬魚肝腫瘤形成,並於誘導後的1.5、3、5個月(Months post induction, mpi)長時間觀察腫瘤的變化 (圖五、A)。發現有KRASV12突變之斑馬魚整體存活率比控制組低 (圖五、B),代表確實有成功誘導腫瘤於魚體內產生,其中,KRASV12突變組之公斑馬魚產生的腫瘤突出病灶 (Nodule)較KRASV12突變組之母斑馬魚多 (圖五、C)。接著,個別在1.5、3、5個月觀察後,都可以發現,KRASV12突變之公魚的腫瘤突出病灶 (Nodule)確實比突變組之母斑馬魚多 (圖五、D-F之白色箭頭),這個實驗結果代表,KRASV12突變之公斑馬魚產生肝癌的嚴重程度比母魚更加嚴重。

 

 

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圖五、長時間觀察下,公斑馬魚- KRASV12突變組肝腫瘤嚴重程度較母斑馬魚- KRASV12突變組還要嚴重

 

        接著作者利用類似的實驗設計,再加入不同雌激素-Estrogen (E2)及雄激素-睪固酮 (11KT)處理斑馬魚作進一步觀察,結果發現,以11-KT處理的組別,肝腫瘤的嚴重程度都是比較嚴重的 (圖六)。

 

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圖六、賀爾蒙會影響突變後的斑馬魚形成肝癌

 

        因此作者認為,體內荷爾蒙的分泌確實會影響KRASV12突變後的斑馬魚形成肝癌,並能強化腫瘤的進程及嚴重程度。

 

        後記加補充一點小小的觀念,論文中的KRASV12突變,就是KRASG12V突變,而我們人類在KRAS突變或是KRASG12V突變後,常會與那些癌症類型有關係呢?以下就用一個簡單表個來說明 (表一):

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Edited by Perfect

 

參考資料:

1. Yan Li, et al. Males develop faster and more severe hepatocellular carcinoma than females in krasV12 transgenic zebrafish. Scientific Reports 2017. 7:41280.

2. Website- http://buzzlife.com.tw/article/1460621349/

3. Website-衛生福利部 ( http://www.mohw.gov.tw/CHT/Ministry/Index.aspx )

4. Website-National cancer institute ( https://www.cancer.gov/search/results )

5. Website-My cancer genome (https://www.mycancergenome.org)

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