骨隨增殖性腫瘤 (Myeloproliferative neoplasms, MPN) 是一種成熟的血球細胞過度生長(如:紅血球、單核球等) 的慢性且惡性的疾病。詳細的分類及相關資訊可參考先前文章【骨髓增殖性腫瘤與治療藥物-1】。MPN病程中,可能產生血栓而轉變成急性骨隨性白血病(acute myeloid leukemia, AML),因而過去幾年,MPN的治療主要是使周圍血球細胞正常化及抗血小板藥物達到預防血栓。近期研究,驅動基因突變 (Driver mutation)、表觀遺傳改變及訊息路徑異常都有可能導致MPN的發生。

      近十年,在MPN主要的Driver gene mutation 可參考下方圖表 (表一)。JAK2突變可參考先前文章【癌症的重度嫌疑犯:傑克(JAK)基因家族】;CALR負責編碼鈣網蛋白 (Calreticulin),鈣網蛋白是一種位於內質網的Chaperone蛋白。大多數的CALR突變為exon 9序列中,被刪除52對鹼基對或是插入5對鹼基對,導致密碼子位置產生位移,而產生新的一段胺基酸序列。不管JAK2或CALR突變都會觸發MPN的發病機制。根據先前研究證實,CALR突變會活化JAK/STAT訊息路徑,使反轉錄病毒不段的增生,同時也顯示CALR突變可能是直接或間接活化JAK2 1

MPN mutation.JPG

      Ruxolitib是一種ATP競爭劑,也是JAK1及JAK2的抑制劑,在2012的臨床報告顯示Ruxolitib誘導脾臟體積縮小及緩解骨隨纖維化患者臨床症狀。值得一提的是,Ruxolitib不僅對JAK2突變MPN患者有效,對JAK2正常的MPN也有相同減少血球細胞異常增生的效果,而達到減少急性骨隨性白血病發病機率。

    不管是JAK或CALR突變,都會活化JAK/STAT訊息路徑,更顯示這條路徑對於我們的重要性,儘管利用JAK抑制劑可以有效的減少JAK/STAT路徑活化,這樣治標不治本的方式,可能使MPN患者終生需服用相關藥物,但是在長期藥物作用下,有沒有可能導致其他基因突變呢?因此,如何減少JAK或CALR基因突變的可能性,是我們值得思考的議題。

 

                                                                                                                                               Golden叔叔

參考文獻

1.Klampfl T. et.al, Somatic mutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med. 2013;369(25):2379–90.

2.Xavier Cahu & Stefan N. Constantinescu, Oncogenic Drivers in Myeloproliferative Neoplasms: From JAK2 to Calreticulin Mutations. Curr Hematol Malig Rep. 2015; 10(4):335-43

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