在這篇文章中,統整以次世代定序 (Next-generation sequencing, NGS)的方式進行肝癌基因組的全基因組測序 (全基因組和整個外顯子)。在肝小細胞癌 (Hepatocellular carcinoma, HCC)中,平均體細胞突變的數目約為40至80個/一個腫瘤,而突變會發生在驅動基因 (Drive gene)和乘客基因 (Passenger gene),驅動基因定義為細胞或非細胞自主的改變分子,在腫瘤形成的任何階段有助於腫瘤進展,相反的,乘客基因的突變對腫瘤沒有主要的作用,而且在會隨機的在基因組中發生。

 

        HCC特異性的突變率主要取決於每個患者的臨床特徵,如肝病的病因、癌症進展的階段、治療下的選擇性壓力及潛在的慢性肝病,因此,了解肝癌的基因突變地圖可以幫助實行更準確的化學預防和治療方法。

之前的研究分析接近1400個人類的HCC患者的腫瘤樣品,包括鑑定新的致癌途徑和癌症驅動基因等。

 

目前已知HCC的基因突變.jpg

圖A 目前與HCC有關之基因突變文獻整理

        端粒酶逆轉錄酶 (Telomerase reverse transcriptase, TERT)是在HCC中觀察到的最常見的體細胞改變,約為70%,在TERT突變後,最常影響CTNNB1及TP53,各別約為30%。有趣的是,當TP53突變時,很少會伴隨著CTNNB1的突變,反之亦然。

 

除了CTNNB1,在WNT訊息路徑中,其他成員也常發生基因突變的情形,如: AXIN1 (11%)、AXIN2 (1%)、APC (1%)或ZNRF3 (3%)。

在HCC還包括以下部分訊息傳遞路徑跟基因的突變~

 

  • 控制細胞週期: 
  1. ATM (6%)
  2. CDKN2A (9%)
  3. RB1 (8%)

 

  • 染色質重塑相關分子的突變也是主要影響HCC腫瘤生長的分子路徑之一
  1. ARID1A (13%)
  2. ARID2 (7%)
  3. KMT2D (6%)
  4. KMT2C (2%)
  5. KMT2B (3%)

 

  • PI3K / mTOR訊息路徑
  1. TSC2 (5%)
  2. TSC1 (3%)
  3. PIK3CA (2%)
  4. DAPK1 (3%)
  5. MTOR (2%)

 

  • MAPK訊息傳導路徑
  1. RP6SKA3 (7%)
  2. HGF (3%)
  3. NTRK3 (3%)
  4. EPHA4 (3%)

 

  • 細胞凋亡及肝細胞分化相關的分子
  1. ALB (13%)
  2. APOB (9%)
  3. HNF1A (5%)

 

  • 表觀遺傳調節/氧化應激
  1. NFE2L2 (6%)
  2. KEAP1 (4%)

 

  • JAK / STAT訊息傳導路徑
  1. IL6ST (3%)
  2. JAK1 (1%)

 

  • TGF-beta訊息傳導路徑
  1. ACVR2A (4%)

 

HCC的突變地圖.jpg

圖B HCC的基因突變地圖

 

除了突變,在HCC中,DNA拷貝數 (DNA copy number alterations, CAN)改變,也很頻繁~

經常性因基因缺失而被影響的基因,如: AXIN1、CDKN2A / CDKN2B、CFH、IRF2、MAP2K3、PTEN、PTPN3、RB1及RPS6KA3

基因數增加的有6p21、11q13,VEGFA (1%)和FGF3 / 4 / 19 / CCND1 (4%)。

 

這篇文章簡單整理出HCC常發生的基因突變,由此可知HCC的突變種類或範圍都很廣~

這可能也就是為什麼臨床上HCC這麼難治療的原因~吧!!!

假設藥物只能針對一個標的來治療~~那麼就無法抑制其他路徑~

大家一定會想那就同時加入許多不同的藥物治療

可是,肝癌的患者肝功能通常都是異常的~~哭哭~~

無法代謝藥物的毒性 ((因為肝臟是主要的功能是解毒的~~所以~~會造成患者死於藥物的副作用~而非癌症~~

光是從基因突變的種類就可想而知~治療肝癌的困難~~

那麼~~

遠程目標就期盼未來會有更好的藥物來治癒肝癌~~

近程目標就做好預防疾病的措施~~~

 

參考資料: 

1. Genetic profiling of hepatocellular carcinoma using next-generation sequencing

http://ppt.cc/Bm1Mo

 

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