36p53突變在惡性腦瘤的重要性.jpg

    p53腫瘤抑制基因(tumor suppressor),同時也是轉錄因子,會調控下游基因(downstream gene)的表達,像是Fas、Bax以及p21,而開啟不同訊息路徑,調控細胞的細胞週期運行修復以及凋亡

  • 當DNA受損(DNA damage)輕微時,p53會促使細胞停滯並進行DNA修復
  • 當DNA受損嚴重時,p53則會誘發細胞凋亡(apoptosis)、細胞自噬(autophage)及細胞老化(senescence)。

大部分p53突變在神經膠質瘤(gliomas)為missense mutations,常發生於DNA結合位(DNA binding domain)外顯子(exon) 5-8的位置[2],這些突變會導致p53功能缺失,進而無法修復DNA受損而提高細胞癌化(tumorigenesis)的機率。

    p53功能開啟與否(p53 turnover rate)受到MDM2及其homologue MDMX (也稱MDM4)蛋白的影響,MDM2及MDMX為ubiquitin ligase會促使p53被蛋白水解酶降解,此外,p53也會受到細胞週期抑制蛋白ARF調控(ARF為MDM2的結合抑制蛋白),在正常的情況下,wild-type p53存在於細胞核中,在不同的組織中其半衰期(half-life)為6 ~ 30分鐘,但當有細胞壓力(cellular stresses)時能增加p53的穩定性而延長p53的半衰期[3]

 

    在臨床上,p53突變被用於區別神經膠質瘤(gliomas)與膠質細胞增生(gliosis)的指標分子,在腦腫瘤癌化的過程中,p53突變率分成兩大類:

  1. 具有星形膠質細胞特性(astrocytic features)的神經膠質瘤具有較高的p53突變率,包括:瀰漫性星狀細胞瘤(diffuse astrocytomas, 59%–74%)、未分化性星狀細胞瘤(anaplastic astrocytomas, 53%–65%) 及繼發性膠質母細胞瘤(secondary glioblastoma, 60%–88%);
  2. 有少突膠質細胞特性(oligodendroglial features)的神經膠質瘤具有較低的p53突變率(9%–44%),在原發性膠質母細胞瘤(primary glioblastomas)約為17%–35%[2]。此外,有文獻指出p53的突變與否會影響病人的用藥選擇預後,甚至增加對於臨床藥物的抗藥性[4,5]

p53.tif

圖一、在膠質母細胞瘤癌中p53的突變率

    在臨床診斷,大多以組織免疫染色偵測細胞核內p53表達突變的情形,在神經膠質瘤中,最常見的p53突變為不正常延長蛋白產物的半衰期,透過組織免疫染色的診斷方式與實際DNA定序的結果相比,具有高敏感度(77.4%–78.8%)及特異性(78.6%–96.7%)[6],但是組織免疫染色的偵測方式只有33%的突變腫瘤會被偵測到p53的表達,因此為了增加腫瘤偵測的敏感度,近期研究顯示同時合併p53IDH1 (Isocitrate dehydrogenase;異檸檬酸脫氫酶,一種氧化還原酵素)做免疫組織染色,能夠增加組瘤免疫染色組織的敏感度,在未來應用於臨床更能提高臨床的應用性。

 

Edited by A-Kai

參考資料:

1. Jantima Tanboon, MD, Erik A. Williams, MD, and David N. Louis, MD. J Neuropathol Exp Neurol. Vol. 75, No. 1, January 2016, pp. 4–18

2. Louis DN. Journal of neuropathology and experimental neurology 1994;53:11-21.

3. Ohgaki H, Kleihues P. Journal of neuropathology and experimental neurology 2005;64:479-489.54–

4. Milinkovic VP, Skender Gazibara MK, Manojlovic Gacic EM, Gazibara TM, Tanic NT. Experimental and molecular pathology 2014;97:202-207.

5. Vlachostergios PJ, Hatzidaki E, Papandreou CN. Neurological research 2013;35:879-882.

6. Gillet E, Alentorn A, Doukoure B, et al. J Neurooncol 2014;118:131–9

arrow
arrow

    基因叔叔 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()