當TP53發生突變之後,p53會發生哪些變化呢?

 

總歸類分為三大類,如下:

1. 蛋白結構改變 (Impact on Protein Structure)

正常的p53的DNA結合區域 (p53 DNA binding domain, p53 DBD)的結構由兩個類免疫球蛋白的夾心反向平行β板 (Immunoglobulinlike b-sandwich of two antiparallel β-sheets)組成,作為與DNA結合時的支架 (如圖)。

 

p53 DNA binding domain.jpg

圖A. p53與DNA結合之意示圖

 

P53 DBD的這個區域是發生突變的熱點 (Hotspot),也就是常常發生突變的區域。舉例來說:

  • R248 及R273的突變會改變p53蛋白質與DNA結合的活性
  • R175、G245、R249及R282的突變則是會改變p53蛋白質的折疊的結構
  • S241F、R248W及C277F的位置上加上疏水側鏈,也會使p53無法結合到DNA上
  • C176F、H179R、C242F的突變會影響p53與鋅 (Zinc)的結合活性

因此,p53突變會影響p53的蛋白質結構,使蛋白質形成支架的過程中產生內部空腔或表面裂縫,與DNA結合的結構或表面的構象發生變化,而無法啟動下游的分子機制,進行生理機能的調整,導致細胞不正常增生或死亡。

 

2. 轉錄活性改變 (Impact on Transcriptional Activities)

p53可透過專一性的與標靶基因序列 (Target gene sequence)中的p53反應分子序列 (p53 response elements sequence)結合來調節轉錄。

先前文獻分析p53 response elements sequence發生突變後,容易使p53這部分區域的功能完全喪失,造成p53無法調節自身的轉錄活性,使p53的蛋白質量或功能性下降。

 

3. 功能改變 (Dominant–Negative Effects and Gain-of-Function)

這部分主要又可分為2大類:

  • 顯性抑制突變 (Dominant–Negative Effects, DNE)的意思是指突變後所產生之蛋白質不僅自身不具有功能,還會阻斷或抑制未發生突變且具功能之蛋白質的功能。

p53的突變中,大約有200種的顯性抑制突變,而且在癌症組織的基因中也可發現DNE的情形,代表DNE在p53突變所導致之癌症生成過程中扮演重要的功能。

 

  • 蛋白質的新的功能增加 (Gain-of-Function, GOF)

關於這部分的研究比較少,迄今為止沒有明確的證據表明GOF有助於p53形成癌症,但有文獻發現具有R175H和R273H之p53突變的小鼠 (還具有部分p53的功能)與p53缺陷小鼠 (完全不具有p53的功能)相比,前者會增加的癌症的轉移。

 

TP53基因發生突變之後,會直接造成一整串連鎖的悲劇效應,使p53蛋白質在製造的過程中出錯,甚至造成所形成的產物危害自身細胞的生理功能,最後造成疾病,例如:癌症。

 

參考資料:

期刊導讀: TP53突變會導致癌症!!!???

http://ppt.cc/u9j02

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