TP53是人類和其他哺乳動物的腫瘤抑制劑,當TP53缺失或突變會容易導致癌症的發生,那麼TP53會受到哪些外來或內生性壓力而活化? 然後又會產生哪些生理作用呢?

 

P53會透過以下這些外來或內生性壓力而活化~

1. 營養不足 (Nutrient deprivation)

2. 端粒變短 (Telomere erosion)

3. 缺氧 (Hypoxia)

4. DNA損傷 (DNA damage)

5. 核醣體的壓力 (Ribosomal stress)

6. 致癌基因活化 (Oncogene activation)

 

之後,p53會產生以下的生理反應,包括:

1. 細胞凋亡 (Apoptosis)

2. 細胞週期停滯 (Cell cycle arrest)

3. 細胞存活 (Survival)

TP53能調控細胞週期及細胞凋亡,所以可以直接對細胞生長產生直接的抑制作用,同時,細胞內也存在許多負向調控TP53功能的機制~

例如: 

(1) 泛素連接酶 (Ubiquitin ligases),如:MDM2可以調控TP53的轉譯後修飾而影響p53蛋白質的穩定性及活性

(2) 轉錄共激活因子 (Transcriptional coactivators)可以直接影響TP53的轉錄活性。若這些調控機制失去調控TP53的功能,可能會直接導致早期的胚胎死亡。

4. DNA修復 (DNA repair)

5. 基因組穩定性 (Genomic stability):穩定細胞內的基因

TP53對DNA損傷非常敏感,原因是TP53主要的功能是消除潛在致癌性的細胞防止腫瘤生成,p53可以透過癌基因激活、端粒侵蝕、營養缺乏和缺氧所導致細胞不正常的增生而活化,但並不是所有的訊息傳遞路徑會透過直接與p53接觸而活化p53,所以,除了可以藉由相同的路徑,還可以利用不同的信號分子來穩定和活化p53,例如:ARF (ARF tumor suppressor)為抑制MDM2的蛋白質,對於致癌基因所引發訊息傳遞路徑中扮演重要的功能。

6. 老化 (Senescence)

 

另外,有文獻也證實p53可能還可以調控下面一些生理或病理作用!!

 

1. 調控糖解作用 (Regulation of glycolysis)

       當營養不良時(也就是葡萄糖來源不足時),p53會被AMP激酶 (Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)活化,接著活化細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑p21,使細胞週期停滯,使細胞的暫時存活。

       此外,p53可透過調節SCO2進一步調控粒線體的呼吸作用,來產生能量以供細胞生存。另外,p53能利用Tp53誘導型糖酵解和凋亡調節劑 (Tp53-inducible glycolysis and apoptosis regulator, TIGAR)或sestrins的作用降低細胞內活性氧 (Reactive oxygen species, ROS)的水平,延長細胞的存活時間。

 

2.  調控氧化壓力 (Regulation of oxidative stress)

ROS所引起輕微的DNA損傷,可以透過p53降低在細胞內ROS的量和啟動DNA修復的機制,以促進細胞的生長或存活。p53受到更強烈的刺激時,例如致癌基因持續激活、暴露於高劑量的輻射,p53會啟動DNA修復機制之外,同時也可能會誘發細胞凋亡的路徑活化,使細胞死亡。

 

總結這邊文獻所討論到p53在體內的功能,p53其實是間接地透過這些調控機制來影響細胞的生長!!所以,p53調控的其他生理功能,只是他的副業~~

主要的事業重心還是在”抑癌作用”才能夠讓p53大展長才~~

 

參考資料: 

 ​​​​http://ppt.cc/yWSYx

p53 in health and disease.jpg

文章標籤

全站熱搜

基因叔叔 發表在 痞客邦 留言(0) 人氣()