人體內的每個細胞都具有相同的基因,只是在不同的組織器官會開啟不同的基因執行類似或截然不同的功能,此外,基因突變有分生殖細胞突變跟體細胞突變的差別,生殖細胞基因突變是由父母傳給子代 (小孩)的突變稱之為遺傳性的突變,由於此種突變發生在精細胞或卵細胞,而精細胞及卵細胞又稱為生殖細胞,因此此種突變又稱之為生殖細胞突變 (Germline mutation),此種突變終生都在身體的每一個細胞;體細胞 (Somatic cell)是相對於生殖細胞的概念,體細胞的突變 (Somatic mutation)是由生長過程中經環境刺激或影響所產生之突變,不會像生殖細胞那樣遺傳給下一代。

       這樣大家有些概念後,我們就來講講臨床上統計體細胞的TP53發生突變後,在不同癌症中的發生率!!

       首先,體細胞TP53突變幾乎發生在每種類型的癌症中,在卵巢癌 (Ovarian cancer),食管癌 (Esophageal cancer),結腸直腸癌 (Colorectal cancer),頭頸癌 (Head and neck cancer),喉癌 (Larynx cancer)和肺癌 (Lung cancer)中的發生率為38%-50%,在白血病 (Leukemia),肉瘤 (Sarcoma),睾丸癌 (Testicular cancer),惡性黑色素瘤 (Malignant melanoma)和子宮頸癌 (Cervical cancer)的發生率約為5%。

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圖A-1. TP53突變與癌症

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圖A-2. TP53突變與癌症--整理表格

       TP53突變在晚期或具有侵襲性癌症類型中發生突變的機率更高,而TP53低突變率的癌症中,癌細胞通常會透過某些機制,使得p53蛋白質失去功能。

 

       檢查整個TP53基因的編碼序列 (Coding sequence)後,發現86%的突變聚集在密碼子 (Codon)125和300之間,而這段序列主要對應於DNA結合結構區域 (DNA binding domain),此區域的功能是可以讀取或者說辨識特定的 DNA 序列,而啟動下游的基因表達及蛋白質功能的執行,因此當TP53基因的””DNA結合結構區域””發生突變則無法執行它的功能了 (功能詳見 http://ppt.cc/jjFmg ​​​​​​​)。DNA結合結構區域產生的突變,大多數突變是錯義突變 (Missense mutation)約佔87.9%,相比之下,在該區域之””外””,錯義突變只佔了約40%,而大多數都是突變是無義突變 (nonsense mutation)或移碼突變 (Frameshift mutation)。在CpG位點處,約有25%發生單鹼基取代,而CpG二核苷酸比其它核苷酸高出10倍突變機率。

 

 

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圖B. TP53常見發生突變之區域及突變的類型

那TP53在生殖細胞發生突變呢?

       ​​​​​​​答案是會造成李-佛美尼症候群 (Li-Fraumeni Syndrome, LFS),主要的特徵有早發性的癌症 (小於45歲)且同時發生多種部位癌症或肉瘤,包括肉瘤、乳腺癌、腦腫瘤、腎上腺皮質癌、血液惡性腫瘤、胃癌、結腸直腸癌和卵巢癌。

 

 

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圖C. 生殖細胞TP53基因突變容易引起的癌症類型

       ​​​​​​​人類TP53的基因多型性 (Polymorphisms),也就是SNP所導致的個體差異,大約有超過80個種,但其中有許多因素來調節TP53的基因多型性,所以,這裡暫時先不深入介紹。

       ​​​​​​​呈如上述所說,TP53突變可能會容易引起癌症,但由環境因素或某些因素引起TP53突變仍需要再深入的研究,可以透過鑑定生物樣品如血漿、尿、痰或脫落細胞,包括支氣管、膀胱、口腔和食管中提取的DNA並檢測其中的突變,之後,若收集夠大的生物樣品的訊息,或許可以整理出不同人種、國家、氣候、環境所引發的TP53突變的機率,也許就能更了解環境中有那些因素更容易導致TP53發生突變。

       ​​​​​​​此外,TP53突變的檢測也可以幫助識別高風險的早期病變的演化,例如:在食管和子宮內膜癌,檢測低度異型增生 (Low-grade dysplasia)的組織中,發現TP53突變應被視為惡性癌症的高風險的指標,所以TP53也可以作為分辨早期、晚期’、復發或轉移的腫瘤標記。TP53突變在乳腺癌、結腸直腸癌、頭頸癌和白血病中,與該癌症癒後不良也有高度的相關性,因此,TP53應該可以作為預測癒後的意義指標之一,最後,TP53突變也可以作為生物標誌物的靶向治療標的,來阻礙或抑制腫瘤生成的相關路徑,而達到治療的效果。

 

文獻參考:

期刊分享TP53突變會導致癌症.png

 

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