這篇文章 (Circadian Rhythms, Sleep, and Disorders of Aging )出自細胞 (Cell)國際期刊,科學家發現患有神經變性疾病 (Neurodegenerative disorders)的病人們,常常有睡眠跟醒來的週期 (Sleep–wake cycles)會呈現不規律的現象,而且在許多動物實驗中,也發現老鼠的睡眠週期有被破壞的現象,因此,有科學家提出睡眠/晝夜節律調節 (Sleep/circadian)是否也可能造成神經細胞失去功能,最終引發神經變病疾病的疑問,近期有幾個研究提提供了一些相關有趣的研究,目前正在進一步分析此假說的可能性。

      為了讓大家更了解晝夜節律系統 (Circadian System)及睡眠系統 (Sleep System)在人體內各別的功能,首先簡單介紹晝夜節律系統 (Circadian System)及睡眠系統 (Sleep System)~

 

晝夜節律系統 (Circadian System)簡介

      晝夜節律系統的分子機制由基因轉錄及轉譯後赴回饋機制所組成。

      在哺乳動物的晝夜節律系統中,在夜晚時,轉錄因子BMAL1和CLOCK會大量表達並形成二聚體,再結合到含有E-box elements序列的啟動子(Promotor)來誘發相關基因的表達,接著大約於白晝時期,PERIOD (Per)和CRYPTOCHROME (Cry)基因作為BMAL1和CLOCK的抑制子 (Repressors)也會被轉錄及轉譯形成蛋白質複合物後,以抑制BMAL1和CLOCK的作用,形成一個負向回饋的機制,接著,於夜晚時,Per及Cry又會被降解,然後BMAL1和CLOCK又會持續大量表達,呈現一個不斷循環迴圈,此晝夜週期對於細胞許多功能進行節律性的調控,最終產生明顯的生理和行為的節律性。此外,視交叉上核 (Suprachiasmatic nucleus, SCN)是哺乳動物主要調控晝夜節律系統中樞,會受到光線直接影響進而調節相關的功能,晝夜節律系統在正常老化的過程中,隨著年紀增長會伴隨著其他腦區域和外周組織中的變化導致生理時鐘活動改變,而SCN可以直接會間接的向許多腦區域發出信號,所以生理時鐘的功能和衰老的變化可以通過SCN進行調控,若SCN所傳遞的訊號變弱可能有助於老化的過程,或許這樣可以解釋老年人晝夜節律衰減的原因。

 

The Circadian Clock.jpg

圖A. 生理時鐘 (The Circadian Clock)

 

睡眠系統 (Sleep System)簡介

      睡眠和清醒受到多個大腦區域調節,包括視前區腹旁側的神經元 (Ventrolateral preoptic area, VLPO),此區域在睡眠時間是處於活化態,若抑制此區域則會造成睡眠中斷;Hypocretin neurons (例如:orexin, 食慾素),此區域位於下視丘 (Hypothalamus, LH),於清醒時期是屬於活化態,睡眠時期則是抑制態藍斑核 (Locus coeruleus, LC),此區域則是接受來自Hypocretin neurons的神經衝動,進行調控。因此,睡眠和清醒的觸發模式,是透過VLPO與LC彼此互相抑制,而產生睡眠及清醒之間得轉變。此外,有研究發現睡眠系統並不會直接受到SCN調控,而是由下視丘背中核 (Dorsomedial hypothalamus, DMH)直接調控VLPO及LC,因此,當DMH產生病變,會改變LC的活性及皮質類固醇 (Corticosteroid)的分泌而改變睡眠系統的運作。許多科學發現於非靈長類動物,像是囓齒動物和蒼蠅都有因老化而導致睡眠系統的改變,研究發現Hypocretin neurons似乎會隨著老化過程而產生功能及數量的改變,在老鼠及恆河猴的動物實驗中,都可以觀察到Hypocretin neurons的活性及數量會隨著年紀增加而下降,因此,正常的老化過程本身就會導致睡眠系統的改變,像老人常常都會有總睡眠時間下降、睡眠效率較差、夜間醒來的次數及白天嗜睡的情形增加。

 

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圖B. 睡眠和晝夜節律 (Sleep and Circadian)

 

      神經變性疾病之患者常有睡眠和晝夜節律中斷 (Sleep and circadian disruptions)的情形,例如:阿兹海默病 (Alzheimer's disease, AD)、帕金森氏病 (Parkinson's disease, PD)及亨丁頓舞蹈症 (Huntington's disease, HD)。

目前臨床上已經觀察到神經退行性疾病與睡眠和晝夜節律的中斷有相關,但是相關性不能證明其因果關係,以下是科學家提出的問題,但仍未被詳細研究~

  1. 神經退行性疾病是否導致睡眠和晝夜節律功能障礙?
  2. 睡眠和晝夜節律功能障礙是否促進神經病變?
  3. 晝夜節律功能障礙使大腦更容易受到神經退行性疾病過程的影響?
  4. 適當的睡眠是否能夠保護神經產生病變?
  5. 睡眠缺乏是否會加速神經產生病變?

      但根據現有的研究得知,胰島素產生抗性 (第二型糖尿病)會增加罹患阿兹海默病的風險,此外童年肥胖不僅會增加罹患糖尿病的風險,也會增加成年之後罹患認知障礙的風險,因此,人體內代謝的變化可能會調控晝夜節律/睡眠中斷而影響神經變性疾病,此外,在動物實驗中,也發現睡眠能夠促進清除大腦中的代謝物,目前研究都只有發現神經退化性疾病與睡眠系統有相關的現象,因此,立基於現今之研究展望未來,建立相關的分子和訊息傳遞途徑之機制,才能確立其因果關係,意即,晝夜節律/睡眠中斷確實會增加腦內之神經元產生病變,接著,未來或許可以考慮將晝夜和睡眠的狀態列入的臨床疾病診斷的評估因素之一或甚至作為療程的一個項目。

 

參考資料: 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26947521

 

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