人的生命週期含有生老病死這四個階段，而細胞的生命週期稱為細胞週期，分為四個時期：G0/G1 (準備複製DNA的前置時期)、S (複製DNA)、G2 (含有兩倍的遺傳物質，並準備做分裂)、M (進行分裂)。正常細胞都需要遵守這生存規則，否則可能會踏上死亡的道路，但是往往在乖寶寶心中，總會有著叛逆、黑暗面，當細胞叛逆地不遵守規則時，則可能誘發癌症的產生。
在細胞週期中，每個時期都有守門員 (也就是Checkpoint相關蛋白) 嚴格監控著，需要具有完整條件才能進到下個時期。當細胞DNA複製的過程出現錯誤時，就會啟動DNA修復系統，同時細胞週期則會被停止。如果DNA成功修復，細胞週期會再次啟動，維持正常細胞生理功能；相反地，DNA修復失敗有兩種結果，一者細胞可能會進行衰老 (Senescence) 或凋亡 (Apoptosis) ，二者帶有異常DNA細胞仍持續進行分裂。由此可知，完整的Checkpoint 系統對保護遺傳訊息完整性是重要的。DNA受損的Checkpoint network 包含感應 (Sensor)、轉換/調節 (Transducer/Mediator) 及作用 (Effector)，其中MRN複合體及RPA負責感應；Ataxia telangiectasia- mutated (ATM)、Ataxia telangiectasia and Rad3-related (ATR) 及DNA-PK負責轉換/調節；而ATM、ATR及DNA-PK下游CHK1、CHK2及p53則負責作用，調節不同Substrate作用並傳遞Checkpoint訊息，此外，CDC25A也是主要負責作用，使CDK1及CDK2失去活性，使細胞週期停滯在S或G2期。
圖一、DNA受損反應
腫瘤形成的原因，可能是這些Checkpoint受到破壞，使細胞週期無止盡地進行，其中常伴隨著致癌壓力 (Oncogenic stress) 作為抑制作用，先觸發DNA受損反應 (DNA damage response, DDR)，再來是腫瘤抑制因子的Alternative reading frame (ARF)，活化p53路徑並作為一個內在障礙，阻止腫瘤形成。此外，細胞衰老及凋亡也是抑制異常細胞增生的重要機制。
這些形成腫瘤細胞前的轉化細胞 (Transforming cell) 是如何逃脫 Checkpoint誘發的衰老障礙 (Senescence barriers) 呢？
在形成癌症前的病灶區 (Lesion) 中，最常活化DNA受損反應及Oncogene-induced senescence這兩個機制，因此被認為這些惡性細胞可能透過某些方法通過這兩個機制的阻擋。經由研究證實，這些惡性細胞可以抑制或減少DNA受損的Checkpoint障礙，且在腫瘤形成期間，會活化反向訊息路徑禁止DNA受損反應啟動。例如p53突變或失活是最常用於逃脫DNA受損誘發衰老機制；另外，發現STAT3被腫瘤病毒 (Oncovirus) 用於干擾ATR-Chk1訊息，增加消耗Claspin (作為Chk1活化的蛋白) 而使細胞持續增生，由這結果顯示，當活化生長因子的訊息路徑，可以逃脫Checkpoint作用使細胞不受控制的增生。
圖二、致癌壓力誘發DNA受損反應及Checkpoint活化路徑圖
已證實在癌症中，Checkpoint蛋白功能恢復並大量表現，如下圖：
這結果表示著，DNA受損所調節的Checkpoint相關蛋白，對我們來說真是「一則以喜，一則以憂」，喜的是於正常生理功能可以幫助清除衰老細胞或是DNA複製異常的細胞；憂則是於腫瘤細胞中，根本是加速器的角色，快速增加腫瘤細胞生成，真令人哭笑不得阿！
Golden叔叔
參考文獻
- HaiyongWang et.al. 2015. DNA damage checkpoint recovery and cancer development. Experimental Cell Research. vol.334, p.350-358
- Gabriele Sulli et.al. 2012. Crosstalk between chromatin state and DNA damage response in cellular senescence and cancer. Nature Reviews Cancer. vol.12, p709-720
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