近幾年來，全球罹患糖尿病人口數持續增加，更是一大社會經濟壓力。以美國為例，糖尿病發生率及流行病學與年齡成正比，其中在65歲以上就有25.9%，相較於全球的9.3% 高出許多。在60歲以上的成人中，因肥胖而得第二型糖尿病皆保持超過30%。因此，糖尿病是主要造成許多老化相關疾病的原因之一，包括腎臟衰竭、心血管疾病、中風、傷口不易癒合、易感染、憂鬱，甚至可能造成認知衰退。儘管對糖尿病以及其併發症的致病機制，已經有一定的了解，但是目前對於糖尿病及其併發症的治療功效仍有限，因此需要發展新的治療標的及策略，應用於治療及預防第二型糖尿病及相關併發症。
根據先前研究指出，在小鼠的動物模式中，將衰老細胞清除可以延遲老化相關的組織功能障礙，包括白內障、脂肪代謝障礙 (lipodystrophy) 及脊椎彎曲 (lordokyphosis)，綜合上述老化相關現象，作者推測細胞衰老可以做為臨床老化相關疾病的新治療標的，其中也包括第二型糖尿病。
細胞衰老機制可參考【 Oh my god！人不服輸，細胞不服老？ 】。衰老細胞雖然不能分化，但仍具高度代謝活性。這些高度代謝活性幫助促發炎細胞因子、趨化因子及生長因子 (proinflammatory cytokines, chemokines and growth factors) 釋放，這樣的特性稱為衰老相關分泌表型 (senescence-associated secretory phenotype, SASP)，並且透過SASP可以降低組織內衰老細胞的數量，並且可發揮至全身效應。接著作者進一步探討細胞衰老可能導致第二型糖尿病的致病原因。
- SASP是胰島素抗性調節者 (mediator)？
SASP在肥胖成人及青少年中，會增加IL-6、IL-8及MCP-1表現，導致發炎狀態並同時與巨噬細胞及其他發炎調解者作用；另外，SASP也會分泌PAI-1在糖尿病患者的循環系統及組織中，會大量表現。HMGB1最近研究顯示透過參與RAGE訊息使p53-dependent衰老細胞產生發炎訊息，同時在糖尿病併發症中扮演著重要的角色。因此，這些發炎因子有可能與胰島素抗性及糖尿病有關。
圖一、細胞衰老導致糖尿病的過程
圖二、細胞衰老導致糖尿病的機制及治療
- 脂肪組織功能障礙 (Adipose tissue dysfunction)
脂肪組織是最大的器官，特別在肥胖的人身上。在脂肪組織中，脂肪細胞前體 (precursors) 到成熟脂肪細胞的發展過程，容易產生衰老細胞，而這些衰老脂肪細胞有助於減少脂肪生成及其生成潛力 (lipogenic potential)，並且隨著年齡老化使脂肪代謝異常，導致脂毒性 (lipotoxicity) 及發炎反應，同時伴隨著SASP作用。同時，SASP釋放MCP-1引誘巨噬細胞浸潤於脂肪組織，導致胰島素抗性產生；此外，脂毒性可能造成胰臟β細胞功能障礙、動脈粥狀硬化、腎臟疾病及加速其老化相關疾病，例如：輕度認知障礙或癡呆 (dementia)。
- 胰臟β細胞衰老
在高脂飲食動物模式中，胰臟β細胞已經被認為造成第二型糖尿病的原因，主要機制是透過細胞衰老導致β細胞功能受損。p27為細胞週期抑制者，在第二型糖尿病老鼠的β細胞中，p27表現量增加，導致β細胞無法進行細胞複製分裂，但當p27被消除時，則增加胰島素及促進胰臟細胞增生，使胰腺增大。由此可知，細胞衰老可能是減少胰島素合成及釋放的原因。
由上述可知，SASP在糖尿病中佔有一定重量的位置，所以標的 (Target) SASP 應該可以達到預防的效果，例如標的SASP因子PAI-1可以避免衰老細胞擴散或干擾衰老細胞存活率。雖然標的SASP可以經由細胞因子、RAGE或者絲氨酸蛋白酶抑制劑達到抑制衰老細胞形成，但是同時也可能因而造成免疫功能受損、腫瘤生成、傷口癒合功能受損或無法止血。因此，在未來開發的過程中，副作用也是需要慎重考慮的一個環節。
得知細胞衰老導致第二型糖尿病的原因之後，尋找一個可以有效治療的藥物是有其必要性。目前臨床上用於治療第二型糖尿病的第一線用藥Metformin，可以有效減少糖尿病病人得到癌症的機率；另外也有研究顯示，Metformin藉由干擾促發炎因子NF-κB訊息達到抑制SASP作用。已知Metformin可緩解糖尿病、糖尿病併發症及代謝症候群，或許未來可以探討Metformin是否也可以抑制SASP，減少發炎反應，進而減少第二型糖尿病的發生。
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參考文獻
- Allyson K. Palmer et.al. 2015. Cellular Senescence in Type 2 Diabetes: A Therapeutic Opportunity. Diabetes. Volume 64,
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