來自三個RAS基因產生的四種不同的RAS蛋白(NRASHRASKRAS4AKRAS4B)具有高度相同的特性,包含:(1) 約有82-90%的胺基酸序列是相同的, (2) 蛋白質摺疊結構, (3) 生物化學功能特性。RAS蛋白N (末端)164個胺基酸的序列構成G domainG domain主要與GDPGTP結合的位置,其中包含了兩個區域—Switch (S)Switch (S),調控GDPGTP結合,以及構型的改變,因此這個位置的胺基酸序列是高度相同的。然而,RAS蛋白的C端為變異度較高的區段,胺基酸序列相似度較低,這個變異度高的地方就是影響不同的RAS蛋白修飾及會產生不同功能之處,此區段稱為C-terminal hypervariable region (HVR)。

近年來陸續有研究發現,四種RAS蛋白的不同主要是因為在HVR位置上蛋白轉譯後修飾的差異,以下介紹幾種RAS蛋白的轉譯後修飾:

 

1. Palmitoylation (棕櫚酸酯化作用):

  KRAS4A及NRAS容易在HVR位置產生單一棕櫚酸酯化作用,也就是只接上一個Palmitic acid (棕櫚酸);而HRAS則有兩個位置可以產生棕櫚酸修飾。棕櫚酸酯化作用是一個可逆的反應,主要的功能是負責指揮RAS蛋白在高基氏體 (Golgi apparatus)中的分佈及運送過程。

圖一、棕櫚酸酯化簡單結構示意圖

 

2. Phosphorylation (磷酸化):

RAS蛋白中,KRAS4B具有磷酸化的位置,位於蛋白質胺基酸序列S181的地方,磷酸化後會促使KRAS4B從細胞膜的位置移動到細胞質內,進而影響蛋白作用功能;NRAS蛋白被磷酸化後,會導致蛋白與另一個蛋白質RAF的結合能力下降,進而影響NRAS蛋白的活性;HRAS磷酸化則會增加與RAF結合力而增加蛋白活性。

 

3. Farnesylation (法尼基化修飾):

四種RAS蛋白質中HVR位置末端同樣都有一個CAAX motif的結構 (也就是由四種不同的胺基酸排列成相似的胺基酸序列,C代表胺基酸Cysteine,A代表Alanine,X是任意胺基酸,所以這四種胺基酸會組成 Cysteine-Alanine-Alanine-X的序列)。而這個CAAX序列就是主要產生法尼基化修飾的位置,法尼基化修飾可以幫助RAS蛋白結合至細胞膜上產生功能,當幫助法尼基化修飾的蛋白Farnesyltransferase失去功能時,RAS無法被尼基化修飾,便無法結合至細胞膜上產生功能,就很容易產生RAS突變而造成癌症產生。

  

圖二、法尼基化修飾簡單示意圖

 

4. Acetylation (乙醯化):

目前RAS蛋白被乙醯化的功能只有KRAS4B被研究地較清楚。KRAS4B乙醯化後,其G domain中的Switch (S)結構會受到破壞,而抑制蛋白活性。而其他RAS蛋白產生乙醯化後的影響仍在研究中。

 

RAS蛋白產生多變性的主要原因之一就是來自於RAS蛋白的轉譯後修飾,這樣的修飾過程會因為修飾程度及修飾位置的不同,造成四種不同蛋白質產生相異的功能,而RAS本身的多變性,在加上RAS蛋白上不同位置的突變,是產生不同癌症的原因之一

 

Reference:

1. G. Aaron Hobbs, Channing J. Der, Kent L. Rossman. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. J Cell Sci 129: 1287-1292; 2016.

2. http://lipidlibrary.aocs.org/

3. https://quizlet.com/27844499/chapter-27-slides-flash-cards/

 

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