1961年,Leonard Hayflick及Paul Moorhead發現在細胞培養過程中,正常人類纖維細胞的增生能力其實是有受限制的,且細胞週期呈現停滯 (Cell cycle arrest) 狀態,並將這現象稱為細胞衰老 (Cellular Senescence),同時推測細胞衰老可能會導致老化現象 (Ageing)。

 


       Senescence可能經由不同刺激所誘發,例如:端粒酶序列極度縮短、活化Oncogene、DNA受損及某些癌症治療…等。Senescence 細胞與正常細胞所表達的marker及細胞型態有所不同,大多數Senescence 細胞具有的特點包括缺少增生marker、表達細胞衰老相關β半乳糖苷酶 (Senescence-associated β-galactosidase, SA-βGAL) 活性、表達腫瘤抑制 (tumor suppressor) 相關基因及細胞週期Inhibitor、DNA damage marker…等。

 

       在過去十幾年的研究證實,Senescence對生理同時具有有益及有害的作用,有益的作用為Senescence會短暫誘發組織重組 (tissue remodeling),並將受損的細胞進行清除;相反地,有害的作用為持續性Senescence或者異常清除Senescence細胞。Senescence與細胞凋亡 (Cell apoptosis) 消除受損細胞的機制對於正常生理是很重要的,當這兩個機制異常時,可能使嚴重受損細胞大量累積,進而導致Cancer及Ageing產生。

 

       誘發Senescence的機制有許多,大多數會活化p53及CDK (Cyclin-dependent kinase) inhibitor p16、p15、p21及p27,這些CDK inhibitor會使細胞增生停滯,其中最重要負責進行Senescence為低度磷酸化的RB,抑制細胞持續進行複製、增生,而達到誘發Senescence的作用。此外,也有多種觸發Senescence因素及活化Senescence途徑,但最終導致Senescence的機制會因細胞類型及條件不同而有所改變,例如:壓力誘導衰老 (Stress-induced senescence) 及致癌基因誘導衰老 (Oncogene-induced senescence)…等。

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圖一、調節細胞週期相關因子

 

       目前應用促衰老 (pro-senescent) 或抗衰老 (Anti-senescent) 治療方法取決於疾病特性而決定。在癌症以及纖維化的疾病中,則可以使用促衰老的治療方式,例如組織正在受損時,可以增加Senescence藉此減少纖維化反應;另外,有研究指出在人類癌細胞株中,CDK4 inhibitor與CDK inhibitor p16相似,可以誘發細胞Senescence,進而達到抑癌的效果。CDK4 inhibitor藥物如Palbociclib (又稱Pfizer) 可以抑制乳癌及脂肪肉瘤;LEE-11 (又稱 Novartis) 則可以抑制神經母細胞瘤。此外,促衰老治療也可以應用於正在進行修復的組織上,但長期下來,Senescence誘發修復後的傷痕,可能會明顯的造成組織功能障礙,此時則該使用抗衰老治療。抗衰老治療目前應用在肺纖維化可以藉由Genkyotex或Rupatadine減少Senescence而達到改善的效果;而在肌肉萎縮的過程中,也可以藉由抑制p38 MAPK藥物 Tocris及SB202190緩解症狀。

 

                                                                                                                                        Golden叔叔

參考文獻

  1. Daniel Muñoz-Espín et.al. 2014. Cellular senescence: from physiology to pathology. MOLECULAR CELL BIOLOGY. VOLUME 15
  2. Katherine M. Aird et.al. 2015. Nucleotide Metabolism, Oncogene-Induced Senescence and Cancer. Cancer Lett. 356(2): 204–210

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