致力於RAS致癌基因的相關研究已持續進行了30多年,許多研究團隊研發直接或間接抑制RAS表達的Antagonist,但在臨床上仍然沒有一個能有效治療RAS mutation的方式,主要有兩個原因,第一,RAS蛋白家族中四種主要蛋白質的功能各異,且具多變性;第二,RAS基因序列可能產生的Missense mutation有大於130種的可能性,因此致力於RAS基因序列上Mutation-specific consequence仍為重要的努力方向[1]

      而近年來,研究中發現某些小分子可以透過不同的方式,結合於RAS蛋白上或訊息傳遞路徑中其他蛋白,進而抑制RAS所產生的功能,以下列出幾種抑制RAS活化的方式作說明:

  1. 抑制GDP-GTP 與作用分子 (Effector) 結合:

(1) G12C selective inhibitor會結合至RAS蛋白上與GTP結合的位置中之Thiol基團 (-SH),使得GTP無法順利與RAS結合,促使RAS由活化態轉變成去活化態 (圖一,圖二)。

 

           

           圖一、G12C selective inhibitor作用機制[2]

 

  1. 抑制CAAX motive:Farnesyltransferase結合至RAS之CAAX motive,使得RAS蛋白無法結合至細胞膜內側而執行功能 (圖二)。
  2. 抑制RAS訊息傳遞路徑下游分子 (RAF、PI3K等)之活化 (圖二)。
  3. 抑制Cancer cell生長過程中所需的代謝反應,如:Macropinocytosis、Autophagy、Glucose metabolism等。
  4. 利用RNA interference (RNAi)抑制RAS蛋白表達。

 

        

           圖二、抑制RAS之不同作用機制[3]

 

         << 相關時事新聞 2014.1.7 >>

          台灣第一個標靶新藥Ras mutant抑制劑

     「台灣藥物研發有了新突破,國鼎生技可望成功開發第一個抗肺癌Ras標靶藥!國鼎生技新藥HocenaR進入美國FDA第二期臨床試驗,是台灣第一個自行研發的小分子新化合物新藥,經動物實驗發現能廣效二十多種病症。每年全球腫瘤市場市值高達800億美元,且以20%的年複合成長率增長,國鼎新藥HocenaR將引領全球癌症治療藥物新趨勢,投入龐大腫瘤醫療市場。」

     「由於HocenaR獨特的作用機轉,可望改善目前Ras基因突變無藥可醫的窘境,國鼎也將視二期臨床試驗成果,向美國FDA提出藥證申請,期望能讓醫師有更多的治療選擇,也盡速為更多癌症病患帶來治療新曙光!此外,除了非小細胞肺癌外,國鼎未來更將擴大試驗範圍至胰臟癌、大腸癌、血癌、紅斑性狼瘡與高血脂等多重疾病領域,希望能造福更多癌症與慢性病病患。」[4]

 

Reference

  1. G. Aaron Hobbs, Channing J. Der, et al. RAS isoforms and mutations in cancer at a glance. Journal of Cell Sci. 2016; 129:1287-1292.
  2. http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/candisc/6/3/316/F8.large.jpg
  3. Samatar AA, Poulikakos P. Targeting RAS-ERK signalling in cancer: promises and challenges. Nat Rev Drug Discov.  2014;13(12):928-42.
  4. 中時電子報 http://magazine.chinatimes.com/ctweekly/20140107006533-300106

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